Komisja Europejska zarejestrowała produkt leczniczy firmy GSK JEMPERLI (dostarlimab) – pierwsze przeciwciało anty-PD-1 dopuszczone do stosowania w leczeniu nawrotowego lub zaawansowanego raka endometrium.
Spółka GlaxoSmithKline plc (LSE/NYSE: GSK) ogłosiła, że Komisja Europejska udzieliła warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu JEMPERLI (dostarlimabu) – przeciwciała blokującego receptor programowanej śmierci 1 (PD-1) wskazanego do stosowania u kobiet z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z upośledzeniem mechanizmu naprawy niesparowanych zasad (dMMR)/wysoce niestabilnym mikrosatelitarnie (MSI-H), u których doszło do progresji w trakcie lub po terapii opartej na związkach platyny. Dzięki tej decyzji dostarlimab stał się pierwszym przeciwciałem anty-PD-1 dostępnym w leczeniu raka endometrium w Europie.
Dr Hal Barron, główny specjalista ds. naukowych i dyrektor działu R&D w GSK, powiedział: „Kobiety z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium, u których doszło do progresji w trakcie lub po chemioterapii, mają dziś ograniczone opcje leczenia i złe rokowanie. Dzisiejsza decyzja o rejestracji dostarlimabu oznacza, że po raz pierwszy w Europie kobiety te będą miały dostęp do nowego, innowacyjnego i tak bardzo potrzebnego leku.”
Dr Ana Oaknin, dyrektor Programu Ginekologii Onkologicznej w Instytucie Onkologii Vall d’Hebron (VHIO) w Szpitalu Uniwersyteckim Vall d’Hebron w Barcelonie (w Hiszpanii) oraz główna badaczka w badaniu GARNET, powiedziała: „Jak pokazało przełomowe badanie GARNET, na którym opierała się decyzja o rejestracji, dzięki stosowaniu dostarlimabu będziemy mogli uzyskiwać klinicznie istotne i trwałe odpowiedzi u pacjentek, które do tej pory nie miały wielu opcji leczenia. Decyzja o rejestracji stanowi krok naprzód i wprowadza na rynek nowy lek dla kobiet z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z dMMR/MSI-H, u których leczenie z zastosowaniem chemioterapii opartej na związkach platyny nie powiodło się.”
Ico Toth, współprzewodnicząca Europejskiej Sieci Grup Wsparcia ds. Onkologii Ginekologicznej (ENGAGe), członkini Rady Europejskiego Towarzystwa Onkologii Ginekologicznej (ESGO) oraz prezes Mallow Flower Foundation (Węgry) powiedziała: „Dzisiejsza decyzja o rejestracji dostarlimabu oznacza dostęp do nowej opcji leczenia kobiet z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z dMMR/MSI-H. Jesteśmy zainspirowani wysiłkami firm takich jak GSK, które stale opracowują innowacyjne leki dla pacjentów, którzy ich najbardziej potrzebują”.
Rak endometrium rozwija się w błonie śluzowej wyścielającej macicę nazywanej endometrium. Jest to najczęstszy nowotwór złośliwy żeńskiego układu rozrodczego i szósty co do częstości występowania rak rozpoznawany u kobiet na całym świeciei. Rak endometrium charakteryzuje najwyższy odsetek fenotypu MSI-H spośród wszystkich nowotworówii.
Decyzja Europejskiej Agencji Leków (EMA) o rejestracji dostarlimabu opierała się na wynikach wielokohortowego badania GARNET, obejmującego kohortę kobiet z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z dMMR/MSI-H, u których doszło do progresji w trakcie lub po chemioterapii opartej na związkach platyny (kohorta A1; n = 108, u których ocena skuteczności była możliwa). Leczenie dostarlimabem pozwoliło uzyskać odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) 43,5% (95% CI; 34–53,4) i odsetek kontroli choroby 55,6% (95% CI; 45,7–65,1). Mediany czasu trwania odpowiedzi (DoR) u tych pacjentek nie osiągnięto (od 2,6 do 28,1+ miesiąca), a prawdopodobieństwo utrzymywania się odpowiedzi po sześciu i dwunastu miesiącach wyniosło odpowiednio 97,9% (95% CI; 85,8; 99,7) i 90,9% (95% CI; 73,7; 97,1).
W przypadku 515 pacjentów z zaawansowanymi lub nawrotowymi guzami litymi, którzy uczestniczyli w badaniu GARNET, w tym 129 pacjentek z kohorty A1, u których ocena bezpieczeństwa była możliwa, do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u ponad 10% pacjentów) należały: niedokrwistość (25,6%), nudności (25,0%), biegunka (22,5%), wymioty (18,4%), ból stawów (13,8%), świąd (11,5%), wysypka (11,1%), gorączka (10,5%) i niedoczynność tarczycy (10,1%). Z powodu działań niepożądanych leczenie dostarlimabem definitywnie zakończono w przypadku 17 (3,3%) pacjentów; były to głównie działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Ciężkie działania niepożądane odnotowano u 8,7% pacjentów; najcięższe z nich to działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Profil bezpieczeństwa u pacjentek w kohorcie A1 był podobny jak w całej badanej populacji.
GSK w komunikacie prasowym podaje, że bada też dostarlimab pod kątem stosowania we wcześniejszych liniach leczenia raka endometrium oraz stosowania w skojarzeniu z innymi terapeutykami u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub nowotworami przerzutowymi, w ramach prac nad rozszerzeniem linii produktów w przygotowaniu i wzmocnienia portfela leków onkologicznych.
***
Informacje o badaniu GARNET
W trwającym wciąż badaniu fazy I GARNET oceniane jest stosowanie dostarlimabu w monoterapii u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Część 2B badania obejmuje pięć rozszerzonych kohort: rak endometrium z dMMR/MSI-H (kohorta A1), rak endometrium z prawidłowym mechanizmem naprawy niesparowanych zasad/mikrosatelitarnie stabilnym (MMRp/MSS) (kohorta A2), niedrobnokomórkowy rak płuca (kohorta E), kohorta koszykowa obejmująca raki inne niż rak endometrium z dMMR/MSI-H lub guzy lite z mutacją POLE (kohorta F) oraz rak jajnika oporny na platynę bez mutacji BRCA (kohorta G). Badanie GARNET trwa nadal, prowadzony jest nabór do niektórych kohort.
Informacje o produkcie leczniczym JEMPERLI (dostarlimab)
Dostarlimab to przeciwciało blokujące receptor programowanej śmierci 1 (PD-1), które wiąże się – wykazując wysokie powinowactwo – z receptorem PD-1 i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2iii. Stosowanie dostarlimabu oceniane jest też w innych niż GARNET badaniach umożliwiających jego rejestrację: w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u kobiet z nawracającym lub pierwotnym zaawansowanym rakiem endometrium, w leczeniu nieśluzowego nabłonkowego raka jajnika w stadium III lub IV oraz u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub nowotworami przerzutowymi.
Dostarlimab został odkryty przez firmę AnaptysBio, która udzieliła licencji firmie TESARO, Inc., na mocy Umowy o współpracy i licencji na wyłączność podpisanej w marcu 2014 r. Współpraca zaowocowała opracowaniem trzech monoswoistych przeciwciał, które przeszły do etapu badań klinicznych. Są to: dostarlimab (GSK4057190) – antagonista PD-1, kobolimab (GSK4069889) – antagonista TIM-3 i GSK4074386 – antagonista LAG-3. GSK odpowiada za trwające badania naukowe, prace rozwojowe, wprowadzenie na rynek i wytwarzanie każdego z tych produktów na mocy Umowy.
***
Ważne informacje dotyczące produktu JEMPERLI w UE
Wskazanie
Produkt leczniczy JEMPERLI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z upośledzeniem mechanizmu naprawy niesparowanych zasad (dMMR)/wysoce niestabilnym mikrosatelitarnie (MSI-H), u których doszło do progresji w trakcie lub po terapii opartej na związkach platyny.
Działania niepożądane o podłożu immunologicznym
U pacjentów leczonych przeciwciałami blokującymi szlak białka programowanej śmierci komórki 1/liganda programowanej śmierci komórki 1 (PD‑1/PD‑L1), w tym produktem JEMPERLI, mogą występować ciężkie lub prowadzące do zgonu działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występują zwykle w trakcie leczenia przeciwciałami blokującymi PD‑1/PD‑L1, ale ich objawy mogą się też pojawiać po jego zakończeniu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym mogą być związane z każdym narządem lub tkanką i mogą równocześnie wpływać na więcej niż jeden układ. Ważne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wymienione w tym punkcie nie obejmują wszystkich możliwych ciężkich i prowadzących do zgonu reakcji o podłożu immunologicznym.
Bezpieczne stosowanie przeciwciał blokujących PD‑1/PD‑L1 wymaga wczesnego rozpoznania i leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego prowadzenia należy wykonywać biochemiczne badania laboratoryjne, w tym badania czynności wątroby i tarczycy. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy zapewnić odpowiednią diagnostykę, w tym konsultację specjalistyczną.
W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać lub definitywnie zakończyć leczenie produktem JEMPERLI i rozpocząć podawanie kortykosteroidów (prednizonu w dawce 1–2 mg/kg/dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej) lub wdrożyć odpowiednie inne leczenie. Po uzyskaniu poprawy w postaci zmniejszenia się nasilenia do ≤1 stopnia należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu, które powinno trwać co najmniej miesiąc. Według ograniczonych danych z badań klinicznych w przypadku pacjentów, u których nie udaje się uzyskać kontroli działań niepożądanych o podłożu immunologicznym za pomocą kortykosteroidów, należy rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym. W stosownych przypadkach w leczeniu endokrynopatii należy zastosować suplementację hormonów.
Leczenie produktem JEMPERLI należy definitywnie zakończyć, jeśli doszło do nawrotu dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym 3 stopnia lub wystąpiły dowolne działania niepożądane o podłożu immunologicznym 4 stopnia związane z toksycznością, z wyjątkiem endokrynopatii, którą udało się opanować dzięki suplementacji hormonów oraz o ile nie wskazano inaczej w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL).
Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym
Opisywano przypadki zapalenia płuc u pacjentów przyjmujących produkt JEMPERLI. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc. Podejrzenie zapalenia płuc wymaga potwierdzenia w badaniu radiologicznym i wykluczenia innych przyczyn. Postępowanie obejmuje modyfikację leczenia produktem JEMPERLI i zastosowanie kortykosteroidów.
Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym odnotowano u 7 (1,4%) z 515 pacjentów, w tym zapalenie płuc 2 stopnia (1,2%) i 3 stopnia (0,2%). Zapalenie płuc doprowadziło do odstawienia produktu JEMPERLI w przypadku 3 (0,6%) pacjentów. U wszystkich 7 pacjentów, u których wystąpiło zapalenie płuc, konieczne było podanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizonu w dawce ≥40 mg na dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej). U 6 (85,7%) pacjentów zapalenie płuc ustąpiło.
Zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym
Produkt leczniczy JEMPERLI może spowodować zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia okrężnicy; odpowiednie postępowanie obejmuje modyfikację leczenia oraz podawanie leków przeciwbiegunkowych i kortykosteroidów.
Zapalenie okrężnicy odnotowano u 8 (1,6%) pacjentów, w tym zapalenie okrężnicy 2 stopnia (1,0%) i 3 stopnia (0,6%). U żadnego pacjenta zapalenie okrężnicy nie doprowadziło do odstawienia produktu JEMPERLI. U 2 (28,6%) pacjentów konieczne było podanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizonu w dawce ≥40 mg na dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej). U 6 (75,0%) pacjentów zapalenie okrężnicy ustąpiło.
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym
Produkt leczniczy JEMPERLI może spowodować zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym. Pacjentów należy obserwować pod kątem zmian w czynności wątroby okresowo, we wskazany sposób, na podstawie oceny klinicznej; postępowanie obejmuje modyfikację leczenia produktem JEMPERLI i zastosowanie kortykosteroidów.
Zapalenie wątroby odnotowano u 1 (0,2%) pacjenta; było to zapalenie wątroby 3 stopnia. Konieczne było zastosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizonu w dawce ≥40 mg lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej). Zapalenie wątroby nie doprowadziło do odstawienia produktu JEMPERLI i ustąpiło.
Endokrynopatie o podłożu immunologicznym
Niedoczynność tarczycy odnotowano u 37 (7,2%) pacjentów, we wszystkich przypadkach 2 stopnia. Niedoczynność tarczycy nie doprowadziła do odstawienia produktu JEMPERLI i ustąpiła w przypadku 13 (35,1%) pacjentów.
Nadczynność tarczycy odnotowano u 10 (1,9%) pacjentów, w tym nadczynność tarczycy 2 stopnia (1,7%) i 3 stopnia (0,2%). Nadczynność tarczycy nie doprowadziła do odstawienia produktu JEMPERLI i ustąpiła w przypadku 8 (80%) pacjentów.
Zapalenie tarczycy odnotowano u 2 (0,4%) pacjentów, w obu przypadkach 2 stopnia. U żadnego pacjenta zdarzenie w postaci zapalenia tarczycy nie ustąpiło; u żadnego pacjenta nie przerwano leczenia produktem JEMPERLI z powodu zapalenia tarczycy.
Niewydolność nadnerczy odnotowano u 7 (1,4%) pacjentów, w tym niewydolność nadnerczy 2 stopnia (0,8%) i 3 stopnia (0,6%). Niewydolność nadnerczy doprowadziła do odstawienia produktu w przypadku 1 (0,2%) pacjenta i ustąpiła w przypadku 2 (28,6%) pacjentów.
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym
Zapalenie nerek, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, odnotowano u 3 (0,6%) pacjentów, we wszystkich przypadkach 2 stopnia. U 2 (66,7%) pacjentów, u których wystąpiło zapalenie nerek, konieczne było podanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizonu w dawce ≥40 mg na dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej). Zapalenie nerek doprowadziło do odstawienia produktu JEMPERLI w przypadku 1 (0,2%) pacjenta i ustąpiło w przypadku 2 z 3 (66,7%) pacjentów.
Wysypka o podłożu immunologicznym
Wysypkę o podłożu immunologicznym odnotowano u 17 (3,3%) pacjentów, w tym wysypkę 3 stopnia u 6 (1,2%) pacjentów przyjmujących produkt JEMPERLI. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wyniosła 41 dni (zakres: od 2 dni do 407 dni). U 5 (29%) pacjentów, u których wystąpiła wysypka, konieczne było podanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizonu w dawce ≥40 mg na dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej). Wysypka nie doprowadziła do odstawienia produktu JEMPERLI i ustąpiła w przypadku 13 (76,5%) pacjentów.
Bóle stawów o podłożu immunologicznym
Bóle stawów o podłożu immunologicznym odnotowano u 21 (4,1%) pacjentów. Bóle stawów o podłożu immunologicznym 3 stopnia odnotowano u 3 (0,6%) pacjentów przyjmujących produkt JEMPERLI. Mediana czasu do wystąpienia bólu stawów wyniosła 87 dni (zakres: od 1 dnia do 783 dni). U 2 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły bóle stawów, konieczne było podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizonu w dawce ≥40 mg na dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej). Bóle stawów nie doprowadziły do odstawienia produktu JEMPERLI i ustąpiły w przypadku 8 (38%) pacjentów.
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym
Ze względu na mechanizm działania produktu JEMPERLI mogą występować inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym potencjalnie ciężkie zdarzenia [np. zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mózgu, neuropatia demielinizacyjna (w tym zespół Guillaina-Barrégo), sarkoidoza].
Klinicznie istotne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, które odnotowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych produktem JEMPERLI w monoterapii w badaniach klinicznych, obejmowały autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, zapalenie trzustki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie błony naczyniowej oka i cukrzycową kwasicę ketonową. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i wdrożyć postępowanie opisane w ChPL.
U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 po ich wprowadzeniu do obrotu obserwowano odrzucanie przeszczepów narządów miąższowych. Leczenie produktem JEMPERLI może się wiązać z większym ryzykiem odrzucenia przeszczepionego narządu miąższowego. Należy rozważyć, czy korzyści z leczenia produktem JEMPERLI przeważają ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu.
Wśród pacjentów, u których zastosowano allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (HSCT) przed rozpoczęciem lub po zakończeniu terapii przeciwciałem blokującym PD‑1/PD-L1, odnotowano przypadki prowadzące do zgonu lub innych ciężkich powikłań. Do powikłań związanych z przeszczepem należą: nadostra choroba przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (GVHD), ostra GVHD, przewlekła GVHD, choroba zarostowa żył wątrobowych po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności i zespół gorączki wymagający podawania steroidów (jeśli nie stwierdzono etiologii zakaźnej). Powikłania takie mogą wystąpić mimo zastosowania innej terapii w okresie między terapią przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1 a allogenicznym HSCT. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem powikłań przeszczepu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem przeciwciała blokującego PD-1/PD-L1 przed lub po allogenicznym HSCT.
Reakcje związane z wlewem
Reakcje związane z wlewem odnotowano u 7 (1,4%) pacjentów, w tym reakcje związane z wlewem 2 stopnia (1,2%) i 3 stopnia (0,2%). W przypadku wszystkich pacjentów reakcje związane z wlewem ustąpiły.
Immunogenność
Przeciwciała przeciwlekowe (ADA) oznaczono u 315 pacjentów, którzy przyjmowali produkt JEMPERLI; częstość występowania ADA w trakcie leczenia produktem JEMPERLI wyniosła 2,5%. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 1,3% pacjentów. Nie stwierdzono zmian w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania produktu JEMPERLI u pacjentów, u których wykryto przeciwciała przeciwko temu produktowi.
Osoby w podeszłym wieku
Spośród 515 pacjentów leczonych produktem JEMPERLI w monoterapii 50,7% miało mniej niż 65 lat, 37,9% było w wieku 65–75 lat, a 11,5 % miało 75 lub więcej lat. Nie odnotowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania między pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami (w wieku <65 lat).
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Nie zaleca się stosowania produktu JEMPERLI w trakcie ciąży ani u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, które nie stosują antykoncepcji. Nie należy stosować produktu JEMPERLI w okresie karmienia piersią; należy unikać karmienia piersią przez okres co najmniej 4 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki produktu JEMPERLI. Nie prowadzono badań nad wpływem produktu JEMPERLI na płodność.
CZĘSTE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Działania niepożądane produktu JEMPERLI to głównie działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Większość tych działań, w tym ciężkich działań, ustępowało po wdrożeniu odpowiedniego leczenia lub odstawieniu produktu JEMPERLI.
W przypadku pacjentów z zaawansowanymi lub nawrotowymi guzami litymi (N = 515) do najczęstszych działań niepożądanych (> 10%) należały: niedokrwistość (25,6%), nudności (25,0%), biegunka (22,5%), wymioty (18,4%), ból stawów (13,8%), świąd (11,5%), wysypka (11,1%), gorączka (10,5%) i niedoczynność tarczycy (10,1%). Z powodu działań niepożądanych leczenie produktem JEMPERLI definitywnie zakończono w przypadku 17 (3,3%) pacjentów; były to głównie działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Ciężkie działania niepożądane odnotowano u 8,7% pacjentów; najcięższe z nich to działania niepożądane o podłożu immunologicznym.
Pełną listę zdarzeń niepożądanych oraz kompletne ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa można znaleźć w Charakterystyce produktu JEMPERLI.
GSK w onkologii
Firma GSK skupia się na maksymalnym wydłużeniu przeżycia pacjentów dzięki przełomowym lekom. Leki GSK w fazie opracowywania to głównie leki z obszaru immunoonkologii, epigenetyki nowotworów oraz syntetycznej letalności. Naszym celem jest stały dopływ nowych leków dzięki zróżnicowanemu portfolio leków eksperymentalnych, takich jak leki drobnocząsteczkowe, przeciwciała, koniugaty lek-przeciwciało oraz terapie komórkowe, stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu.
GSK to globalna firma z sektora ochrony zdrowia, opierająca swoją działalność na badaniach naukowych i kierująca się szczególnym celem, jakim jest pomaganie ludziom osiągać więcej, czuć się lepiej i żyć dłużej.
NP-PL-DST-PRSR-210001
