Mimo postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach w onkologii, wyniki leczenia złośliwych nowotworów mózgu pozostają niezadowalające. „W glejakach wielopostaciowych cały czas jesteśmy bezradni. Dlatego bardzo nam zależy, żeby były prowadzone badania kliniczne, które być może doprowadzą do wzrostu efektywności leczenia tych nowotworów” – mówi prof. Tomasz Mandat, kierownik Kliniki Nowotworów Układu Nerwowego w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie.
Glejak wielopostaciowy (GBM, glioblastoma multiforme) należy do pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN), o dużym stopniu złośliwości zarówno pod względem histopatologicznym, jak i klinicznym. Przypisuje się mu najwyższy, 4. stopień złośliwości według klasyfikacji WHO.
Obecnie standardem w leczeniu glejaka wielopostaciowego pozostaje resekcja, czyli możliwe radykalne wycięcie guza, oraz leczenie uzupełniające w postaci radio- i chemioterapii. Niestety, z uwagi na naciekający charakter wzrostu guza oraz jego położenie w obszarach mózgu, które uznaje się za nieoperacyjne (ze względu na ich znaczenie, np. dla rozumienia mowy czy wykonywania świadomych ruchów ciała), przeprowadzenie radykalnego leczenia operacyjnego bez uszkodzenia tych kluczowych obszarów mózgu w wielu przypadkach nie jest możliwe.
Glejak przechytrza komórki odpornościowe
Niepowodzenia w leczeniu glejaków można tłumaczyć unikalną zdolnością jego komórek do hamowania odpowiedzi immunologicznej w organizmie człowieka.
„Glejaki mogą powstać w pniu mózgu, ale większość rozwija się w korze mózgu. Mózg ma swoje własne komórki odpornościowe , które stanowią 15-17 proc. wszystkich komórek, historycznie są nazywane mikroglejem, choć glejem nie są. Ich zadaniem jest rozpoznać zagrożenie i je naprawić. Glejak wykorzystuje naturalne mechanizmy i przeprogramowuje lokalny mikroglej, aby działał na rzecz glejaka. W dodatku mikroglej wysyła sygnały do organizmu, które powodują naciek komórek układu odpornościowego. Komórki z krwi obwodowej wchodzą do guza jako komórki prawie gotowe, żeby walczyć z wrogiem i są przeprogramowywane w komórki, które wspierają rozwój nowotworu i blokują odpowiedź przeciwnowotworową” – wyjaśnia prof. biol. Bożena Kamińska-Kaczmarek, neurobiolog, kierownik Pracowni Neurobiologii Molekularnej w Instytucie Nenckiego.
Bardzo krótka mediana przeżycia
Glejaki to nowotwory rzadkie, przy czym glejak wielopostaciowy jest najczęstszym złośliwym guzem mózgu u dorosłych, u dzieci jest to choroba bardzo rzadka wśród rzadkich.
„Glejak wielopostaciowy 4. stopnia bez mutacji IDH jest chorobą o bardzo nagłym przebiegu, najczęściej chorzy zgłaszają się do lekarza bez długiego wywiadu. Pierwszym objawem u ok. połowy jest szybko narastający ból głowy z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami. W zależności od lokalizacji guza mogą się pojawić zaburzenia pamięci i osobowości, afazja, napady drgawkowe. Większość chorych ma objawy związane z ciasnotą wewnątrzczaszkową w związku z obecnością guza i jego szybkim wzrostem i z takimi objawami najczęściej trafiają na oddziały ratunkowe. U części z nich jest to najczęściej poprzedzone kilkutygodniowym okresem pogarszania się funkcji poznawczych, zaburzeń pamięci, funkcjonowania intelektualnego, ale wywiad na ogół jest krótki” – mówi dr n. med. Ewa Szutowicz-Zielińska z Katedry Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Mediana czasu przeżycia dla chorych na glejaka wielopostaciowego w badaniach klinicznych wynosi między 14 a 17 miesięcy, natomiast w populacji ogólnej 12 miesięcy.
Bez leczenia oczekiwane przeżycie to 4 miesiące
Jak podaje prof. dr hab. n. med. Tomasz Mandat, kierownik Kliniki Nowotworów Układu Nerwowego w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie, w Polsce rocznie odnotowuje się ok. 1 tys. zachorowań na glejaka wielopostaciowego. Ocenia się, że nowotwory pierwotne ośrodkowego układu nerwowego nie stanowią więcej niż 1 proc. wszystkich chorób nowotworowych, natomiast odpowiadają za aż 10 proc. zgonów.
„Jeśli chorzy nie są leczeni, oczekiwane przeżycie wynosi 4 miesiące. Natomiast w przypadku leczonych chirurgicznie i radiochemioterapeutycznie wzrasta ono trzykrotnie do 14-15 miesięcy” – zauważa prof. Mandat.
Celem leczenia operacyjnego jest jak największa resekcja nowotworu – powinno to być ok. 98 proc. guza – przy czym generowanie nowych deficytów neurologicznych skraca oczekiwane przeżycie o 4 miesiące. „Oznacza to, że jeżeli pacjentowi usuniemy część mózgu i wygenerujemy przy tym nowy deficyt neurologiczny, czyli np. niedowład, to korzyść z samej operacji może być zniweczona. Jednym z warunków prowadzenia radiochemioterapii jest sprawność pacjenta. Jeśli trafi do nas chodzący, a po operacji, niestety, będzie sparaliżowany, to nie osiągnęliśmy efektu terapeutycznego” – tłumaczy prof. Mandat.
Śródoperacyjne wybudzanie – czemu służy?
Śródoperacyjne wybudzanie jest metodą coraz powszechniej stosowaną. Wykorzystuje się je, żeby w miarę możliwości radykalnie usunąć nowotwór nie powodując przy tym nowych deficytów neurologicznych. „Zabieg wygląda w ten sposób, że pacjent jest intubowany do kraniotomii, czyli otwarcia czaszki, następnie jest wybudzany i w trakcie samego zabiegu operacyjnego prowadzimy stymulację próbną. Jeżeli identyfikujemy tę część mózgu, która jest nacieczona przez nowotwór i nie powodujemy nowych deficytów neurologicznych, wiemy, że tę część nowotworu możemy bezpiecznie usunąć. Natomiast jeżeli generujemy nowy deficyt neurologiczny, to raczej bardzo ostrożnie podchodzimy do wycięcia tej części nowotworu. Efektywność resekcji zwiększa też stosowanie śródoperacyjnie znaczników, które pokazują niejako, w której części mózgu możemy bezpiecznie operować” – informuje ekspert.
W ostatnich latach pojawiły się sugestie, żeby w łagodnych glejakach wykonywać resekcje supraradykalne, czyli z marginesem. W przypadku glejaków złośliwych takich tendencji nie ma, czyli nie usuwa się nowotworu z marginesem mózgu.
Prof. Mandat przypomina, że od 3 lat badania molekularne glejaka są finansowane przez NFZ i mogą być refundowane tak z poziomu hospitalizacji jak i ambulatorium. Wszyscy pacjenci, którzy mają rozpoznane glejaki powinni mieć je przeprowadzone. Jest to wymagane do tego, żeby zgodnie z nową klasyfikacją WHO postawić rozpoznanie histopatologiczne.
Radioterapia wydłuża czas przeżycia
„Mniej więcej od lat 80. ubiegłego wieku wiemy, że zastosowanie radioterapii dwukrotnie wydłuża czas przeżycia. Początkowo odbywało się to kosztem jakości życia, ponieważ napromieniano całe mózgowie. Natomiast później, na podstawie badań radiologicznych, patologicznych, stwierdzono, że można ograniczyć radioterapię do obszaru guza z marginesem dwucentymetrowym dookoła niego – większość wznów umiejscawia się dokładnie w tym miejscu, w którym był guz pierwotny. Pozwoliło to, przy zachowaniu skuteczności, na poprawę jakości życia chorych. Taki standard obowiązuje do dzisiaj – napromieniamy guz z 15-milimetrowym marginesem dookoła guza” – wyjaśnia dr Ewa Szutowicz-Zielińska.
Standardem w leceniu glejaków jest więc leczenie resekcyjne z następową radiochemioterapią. „W przypadku stwierdzanej progresji pojawiają się nowe pomysły, np. wykorzystanie miejscowego napromieniowania falami alfa czy brachyterapii. Są też koncepcje wykorzystania terapii genowych, immunoterapii. W ostatnich latach sprawdzane jest zastosowania TTF, czyli pola elektromagnetycznego, które może mieć wpływ na progresję. Efektywność tego leczenia może być zachęcająca, ponieważ oczekiwane przeżycie u chorych, u których przeprowadzono taką terapię, wzrosło o 5 miesięcy. Na razie ta metoda nie jest zarejestrowana w Polsce i nie jest stosowana” – podkreśla prof. Tomasz Mandat.
„Metoda TTF została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych. Badanie, w którym wykazano jej korzyść w czasie przeżycia dotyczyło leczenia w I linii, u pacjentów bez wznowy, gdzie do standardów z radiochemioterapią dodano stosowanie TTF” – dodaje dr Szutowicz-Zielińska.
Czy immunoterapia ma szanse?
Prof. Kamińska-Kaczmarek mówi, że na świecie wchodzą badania koszykowe (bada się wybrany produkt leczniczy w wielu nowotworach – red.) z inhibitorami skutecznymi w innych nowotworach, o ile w danym nowotworze znajduje się ta sama zmiana genetyczna. „My analizowaliśmy grupę pacjentów z glejakomięsak analizowaliśmy. U 20 proc. pacjentów stwierdzono mutację w genie BRAF, tę samą, co w raku płuca. 12 proc. chorych miało mutację BRCA1/BRCA2, co oznacza, że mogą oni być wrażliwi np. na inhibitory PARP. Istnieją badania pokazujące, że chorzy na glejakomięsaki odnoszą korzyść z zastosowania inhibitora skierowanego na zmutowane białko”.
Ekspertka przypomniała jednocześnie, że zakończyły się trzy stadia badań klinicznych w glejakach wielopostaciowych z inhibitorami punktów kontrolnych, które działają w 30-40 proc. innych nowotworów. Okazało się, że w glejakach nie. „Żeby te inhibitory działały, w guzie muszą się znajdować komórki układu odpornościowego. Glejaki są pod tym względem pustynią. Poza komórkami mieloidalnymi, tam jest tak silna immunosupresja, że komórki odpornościowe z obwodu nie dostają sygnału, żeby tam się dostać, a jeśli już są, to kompletnie zablokowane. W związku z czym, skoro tam nie ma komórek odpornościowych, które mogłyby działać, immunoterapia nie będzie skuteczna. Jedyną możliwością, żeby stworzyć środowisko przyjazne inhibitorom punktów kontrolnych, komórek z himerowym receptorem, tzw. komórek CAR-T cels, trzeba mikrośrodowisko zmienić – zablokować wszystkie zmiany, które zachodzą w komórkach mieloidalnych stanowiących 30-40 proc. komórek guza. Trzeba znaleźć takie cząsteczki, które zablokują przekształcanie się komorek mikrośrodowiska w komórki, które odrzucają napływ komórek układu odpornościowego”.
Być może to jest przyszłość terapii glejakowych, na razie prace są w fazie eksperymentu.
*** Eksperci dyskutowali o możliwościach leczenia glejaków podczas XIV Letniej Akademii Onkologicznej dla dziennikarzy.
W jaki sposób onkolodzy oceniają rokowanie pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową
