Serce z laboratorium już za kilkanaście lat? 29.09 – Międzynarodowy Dzień Serca

29 września obchodzony jest Międzynarodowy Dzień Serca. Jakie nowe badania, działania profilaktyczne i kuracje najbardziej przyczynią się do zahamowania chorób układu krążenia? Przyszłością są modele tkankowe, inżynieria komórkowa m.in. model heart-on-a-chip czy makroskopowy model serca oraz terapie spersonalizowane.

Rozmowa z dr hab. n. med. prof. IGC Natalią Rozwadowską i dr Tomaszem Kolanowskim z Instytutu Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu.

Statystyki są przerażające. Choroby układu krążenia są w Polsce główną przyczyną zgonów. Wśród kobiet odpowiadają za co drugi zgon, wśród mężczyzn za ponad 40 proc. To nadal największe zagrożenie dla zdrowia Polaków jak podkreśla prof. dr hab. n. med. Piotr Jankowski, sekretarz Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Jak badania genetyczne mogą pomóc w zmianie tego stanu rzeczy?

Prof. N. Rozwadowska: Badania genetyczne, to oczywiście ważny element diagnostyczny który pozwala na zdefiniowanie przyczyn niektórych chorób serca. Niestety wiele przypadków chorób mięśnia sercowego to wynik stylu życia, gdzie element predyspozycji genetycznych gra pewną role, ale kluczowy jest wpływ środowiska. Do tej pory często jesteśmy bezradni w badaniu mechanizmów powstawania tych zjawisk, ze względu na ich wieloczynnikowość. Z tego też względu, tak ważne jest poznanie mechanizmów stojących za rozwojem chorób serca, tak, aby zaproponować skuteczne leczenie. Tym właśnie zajmujemy się w Instytucie Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu.

W roku 2017 zespół poznańskich kardiologów i genetyków wykonał pionierskie podanie genetycznie modyfikowanych komórek mięśniowych w grupie osób po zawale bez opcji dalszego leczenia. Jak rozwija się ten kierunek badań?

Prof. N. Rozwadowska: Rzeczywiście, obydwoje z dr Kolanowskim mieliśmy okazję uczestniczyć w tych badaniach i przygotowaniu zmodyfikowanych komórek macierzystych mięśni szkieletowych. Była to jedna z prób odpowiedniego dopasowania preparatu komórkowego, tak, aby poprawić ich zasiedlanie w tkance, a przez to zwiększyć ich terapeutyczny wpływ na funkcje uszkodzonego serca. Już wtedy jednak, coraz większą popularność zyskiwały kardiomiocyty człowieka pozyskiwane z komórek pluripotencjalnych. Perspektywa pozyskania autologicznych (własnych) komórek serca (kardiomiocytów), zepchnęła na bok wszelkie inne populacje komórkowe, w tym komórki mięśnia poprzecznie-prążkowanego. Jednocześnie, mając teraz nieograniczony dostęp do komórek serca pacjenta, naukowcy skupili się na rozwijaniu modeli i konstruktów tkankowych, które pozwalają na tworzenie „łatek” tkankowych, a przyszłości być może i całego organu. Jednocześnie modele tkankowe pozwalają nam coraz precyzyjniej modelować choroby serca, nie tylko te spowodowane wadami genetycznymi, ale również choroby wieku dojrzałego (np. niedokrwienie mięśnia czyt. zawał).

W Instytucie Genetyki Człowieka pracują Państwo nad badaniami dotyczącymi in vitro tkanek serca. Na czym polegają te badania i jak będzie można je wykorzystać?

Dr T. Kolanowski: W Instytucie rozwijamy dwa z kilku typów istniejących modeli tkankowych serca. Aktualnie medycyna regeneracyjna w swej formie aplikacyjnej to przede wszystkim inżynieria tkankowa. Rozwój inżynierii tkankowej to wynik odmiennego podejścia do regeneracji organów. Zdajemy sobie już sprawę, że sam element komórkowy nie jest w stanie zorganizować i odbudować złożoności mięśnia sercowego. Wynika to m.in. ze sposobu funkcjonowania serca. W przeciwieństwie do innych układów, serce nie odpoczywa, wykonuje ponad 3 mld uderzeń w ciągu całego naszego życia i nigdy się nie zatrzymuje. Stwarza to ogromne problemy w aspekcie zasiedlenia uszkodzonej tkanki przez komórki. Dlatego właśnie spojrzenie naukowców w kierunku tkanek, które będzie może odpowiednio przygotować w laboratorium i przeszczepić w trakcie zabiegu. Inżynieria tkankowa wymusiła interdyscyplinarność badań. Coraz więcej biologów i genetyków musi posiadać własny warsztat matematyczno-techniczny, a także współpracować z inżynieriami, fizykami czy chemikami. Dzięki temu, na bieżąco wykonujemy obliczenia związane z elastycznością tkanek czy też ich dopasowania elektrofizjologicznego do dojrzałego mięśnia sercowego.
W jednym z naszych badań rozwijamy model heart-on-a-chip, który skupia się przede wszystkim na precyzyjnej kontroli środowiska życia komórek. Dzięki temu pozwala on nam na naśladowanie czynników rozwojowych tkanek czy też czynników patologicznych, wpływających na uszkodzenie tkanek (np. kontrolowane obniżenie stężenia tlenu występujące przy zawale).
Drugim modelem rozwijanym w naszym laboratorium, jest makroskopowy model serca (ang. Engineered Heart Tissue, EHT). Dzięki połączeniu różnego rodzaju komórek serca z macierzą tkankową jesteśmy w stanie stworzyć tkanki, które następnie poddajemy treningowi. Po takim kilkutygodniowym treningu tkanki, które uzyskujemy nie są już tylko kilkucentymetrowym zlepkiem komórek i białek macierzy, ale są dużo bardziej dojrzałymi fragmentami tkanek serca. Dzięki temu jesteśmy w stanie modelować procesy rozwojowe, a także choroby dziedziczne. Z dużą dokładnością badać odpowiedzi elektrofizjologiczne na nowe leki, które do tej pory były badane jedynie na zwierzętach i których wpływu na serce człowieka do końca nie znamy, a także badać toksyczny wpływ wielu leków, niekoniecznie związanych z kardiologią.

Jak wyniki badań mogą przełożyć się na skuteczność terapii dla pacjentów, na czym polega ocena kardiotoksyczności leków?

Prof. N. Rozwadowska: Po pierwsze, kardiotoksyczność jest najczęstszym powodem wycofywania leków z rynku na różnym etapie rozwoju. Badanie kardiotoksyczności leków jest zatem jednym z podstawowych zadań jakie stoi przed przemysłem farmaceutycznych przy wprowadzaniu każdej nowej substancji. Do tej pory jedynym wymaganym modelem były w tym wypadku modele zwierzęce, jednak ze względu na różnice w fizjologii substancja, która nie stanowi żadnego problemu dla zwierząt, może okazać się toksyczna dla człowieka. Z tego względu, czasem dopuszczone do badań klinicznych są substancje, które nie powinny zostać dopuszczone do użytku. Z tego względu instytucje regulatorowe mają na celu wprowadzenie już w tej dekadzie dodatkowych modeli sprawdzających bezpieczeństwo leków. Tymi modelami są właśnie modele tkankowe oraz heart-on-a-chip. Wprowadzenie tych modeli do użytku przez przemysł farmaceutyczny, będzie pierwszym wymiernym efektem obserwowanym przez każdego z nas w niedalekiej przyszłości.

Dr. T. Kolanowski: Oprócz tego są oczywiście kwestie rozwoju terapii eksperymentalnych dla pacjentów z dziedzicznymi kardiomiopatiami. Już teraz, dzięki tym modelom ( EHT), naukowcy starają się doradzać, która terapia dla danego pacjenta może być najskuteczniejsza. Jest to element rozwijanego już od wielu lat pojęcia terapii spersonalizowanych. W przyszłości liczymy, że uda się przenieść te modele, z laboratorium do praktyki rozwoju nowych terapii farmakologicznych. Oczywiście, są też badania dotyczące transplantacji fragmentów tkankowych do pacjentów, celem regeneracji mięśnia sercowego, pierwsze takie badanie kliniczne prowadzone jest przez zespół prof. Zimmermana, w Getyndze, gdzie miałem okazję przebywać na stażu podoktorskim.

Prof. N Rozwadowska: Oczywiście, biorąc pod uwagę zastosowania kliniczne, ostatecznym celem będzie stworzenie w laboratorium całego serca, gotowego do przeszczepu, ale to jest jeszcze kwestia przyszłości. Z naszej perspektywy, ważne jest, że cel mamy już jasno zdefiniowany, a narzędzia do jego realizacji są coraz bardziej zaawansowane. Wierzę, że w przeciągu kilkunastu lat cel ten osiągniemy.

Sonda „Serce Pacjenta”: Potrzebna większa dostępność wizyt u kardiologów i refundacja nowoczesnych terapii
Zaskakujące europejskie wytyczne kardiologiczne – subiektywne podsumowanie polskich ekspertów