GIST to choroba onkologiczna zmieniona dzięki sekwencyjnemu stosowaniu inhibitorów kinaz tyrozynowych w schorzenie przewlekłe. Ripretynib według wytycznych NCCN, ESMO, PTOK jest preferowaną opcją terapeutyczną od IV linii leczenia chorych na zaawansowany GIST. Lek ten wykazuje skuteczność niezależnie od mutacji, lokalizacji guza oraz – co szczególnie istotne – liczby wcześniejszych linii terapii.
Ripretynib jest nowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, szczególnie kinazy KIT, który znalazł zastosowanie w leczeniu chorych z nieoperacyjnymi i opornymi postaciami GIST. W porównaniu z innymi inhibitorami receptora kinazy tyrozynowej KIT – imatynibem, sunitynibem i regorafenibem (w Polsce w III linii zamiast regorafenibu stosowany jest sorafenib) — wykazuje najszersze spektrum działania. Ripretynib, jako pierwszy z inhibitorów KIT, stosuje się w celu hamowania wszystkich testowanych mutacji KIT i PDGFRA, z wyjątkiem mutacji D842V, ale także w GIST typu dzikiego (bez mutacji). Ripretynib hamuje też w warunkach in vitro inne kinazy, takie jak PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF
Przypadki dwóch chorych na GIST, u których zastosowano leczenie ripretynibem, zaprezentowały podczas Kongresu Onkologii Polskiej lek. Anna Klimczak z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich i Czerniaków Narodowego instytutu Onkologii-Państwowego instytutu Badawczego w Warszawie i dr n. med. Bogumiła Czartoryska-Arłukowicz z Białostockiego Centrum Onkologii.
Przypadek 1
41-letni mężczyzna, bez chorób przewlekłych, po omdleniu trafił do szpitala rejonowego z powodu głębokiej niedokrwistości. W czasie pobytu przetoczono mu cztery jednostki koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). USG jamy brzusznej uwydatniło zmianę guzowatą wielkości 12 cm, pacjent został skierowany na biopsję pod kontrolą USG. W wyniku badania histopatologicznego rozpoznano GIST z ekspresją CD117 oraz DOG, z mutacją w eksonie 17 genu KIT, w wysokim stopniu zaawansowania pT4.
„W pierwszej linii, zgodnie ze standardem postępowania, chory otrzymał imatynib przez mniej więcej 7 miesięcy. W drugiej linii sunitynib przez 3 miesiące, Chory zakwalifikował się do badania klinicznego z lekiem awaprytynib i to była trzecia linia. Podczas tego leczenia wystąpiła istotna niedokrwistość, konieczne były przerwy w terapii i wyrównanie zaburzeń hematologicznych. Niestety doszło do progresji klinicznej i radiologicznej i chory musiał zakończył udział w badaniu. Z powodu progresji oraz objawów ogólnych w postaci niedokrwistości, stanów podgorączkowych, bólu brzucha był hospitalizowany. Włączone leczenie zachowawcze szerokospektralną antybiotykoterapią, płynami, lekami rozkurczowymi, co dało poprawę stanu ogólnego. Pacjent był konsultowany chirurgicznie, ale okazało się, że znajduje się poza możliwością interwenci chirurgicznej, podjęto więc decyzję o chemioterapii ratunkowe kolejną linią terapii sorafenibem” – przedstawiła leczenie chorego lek. Anna Klimczak.
Lekarka podkreśliła, że operacja w sytuacji progresji u chorych z zaawansowanym GIST nie niesie ze sobą korzyści klinicznych. Dlatego chory rozpoczął terapię inhibitorem kinaz tyrozynowych, a decyzja o operacji została odroczona.
Terapia sorafenibem trwała ok. 3,5 roku. Po uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi na leczenie podjęto decyzję o resekcji GIST (laparotomia) razem z odcinkową resekcją jelita cienkiego, fragmentem pęcherza moczowego i appendektomię. W wyniku histopatologii pooperacyjnej potwierdzono resekcję radykalną R0, a także mutację w eksonie 17 genu KIT.
„Efekt takiej terapii skojarzonej, tzn. leczenia systemowego z leczeniem miejscowym, w tym przypadku chirurgią, jest dobry. Uzyskujemy zdecydowaną korzyść w opiece nad chorym. Odstawienie leku wiązałoby się z istotnym ryzykiem progresji choroby pod postacią wznowy czy rozsiewu, dlatego było kontynuowane. U pacjenta utrzymywały się prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, morfologia była stabilna, bez istotnych objawów toksyczności leczenia, tolerancja leczenia była względnie dobra” – wyjaśniła lek. Anna Klimczak.
W lipcu 2024 r., po 2,4 latach od operacji w kontrolnej tomografii zostały uwidocznione zmiany otrzewnowe wielkości do 2 cm, świadczące o progresji choroby. Lekarz opiekujący się chorym wystąpił o ripretynib w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL) i od sierpnia chory przyjmuje ten lek. „Przed zaistnieniem tej opcji choremu można było zaproponować tylko ponownie imatynib, by spowolnić progresję choroby, ale obserwowaliśmy głównie toksyczność tego leczenia. Pojawienie się ripretynibu, inhibitora kinaz tyrozynowych o szerokim spektrum działania, jest zdecydowanie korzystne, bo możemy zastosować leczenie, na które chory ma szanse odpowiedzieć i jest dobrze tolerowane. Czas leczenia to ok. 6 lat, aktualnie chory jest na V linii terapii ripretynibem” – podsumowała lek. Anna Klimczak.
Specjalistka przypomniała wyniki badania rejestracyjnego dla ripretynibu – INVICTUS. Wykazano w nim medianę czasu wolnego od progresji (PSF) 6,3 miesiąca dla ripretynibu przy 1 miesiącu w grupie kontrolnej. Mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła natomiast odpowiednio 15.1 miesięcy vs 6.6 miesięcy. Toksyczność była niewielka, lek był dobrze tolerowany. Lek został zarejestrowany w 2020 r. i znalazł się w wytycznych ESMO jako IV linia terapii u chorych na zaawansowany GIST.
„W moim odczuciu bardzo ważne jest, że lek działa u chorych z różnymi mutacjami pierwotnymi, niezależnie od lokalizacji ogniska pierwotnego, a co najważniejsze u chorych przeleczonych, czyli takich, którzy otrzymali już kilka linii terapii, czyli imatynib, sunitynib, sorafenib” – powiedziała lek. Anna Klimczak.
Przypadek 2
Mężczyzna lat 68, bez chorób współistniejących, zachorował w styczniu 2017 r. Trafił do szpitala z powodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (charakterystyczny objaw dla GIST). W gastroskopii nie wykryto patologii, ale konsultujący chirurg zaczął podejrzewać GIST, co potwierdziła tomografia komputerowa, chory został zoperowany, guz miał 7 cm. Badanie histopatologiczne wykazało obecność mutacja w 11 eksonie genu KIT i wysokie ryzyko nawrotu.
„Chory otrzymał leczenie uzupełniające imatynibem przez 3 lata, ale po upływie roku w trakcie rutynowych badań kontrolnych zostały wykryte liczne przerzuty w wątrobie o średnicy do 25 mm. Nastąpiła eskalacja dawki imatynibu, po której odpowiedź trwała 3 mies. W II linii chory otrzymał sunitynib (PFS 10 mies.), w III linii sorafenib (PFS 6 mies.), cały czas postępowała progresja choroby. Po sorafenibie powróciliśmy do imatynibu, bo istnieją dane pokazujące, że takie postępowanie spowalnia progresję, oczywiście wtedy, kiedy nie ma mutacji w eksonie 17 genu KIT, przy mutacji PDGFRA też nie specjalnie działa. Niestety nadal obserwowana była stała powolna progresja choroby mimo leczenia. W lipcu tego roku nastąpiła ogromna progresja z płynem w jamie brzusznej, powiększeniem wątroby, licznymi zmianami guzowatymi, wychodzącymi poza zarys narządu. Chory schudł, odczuwał brak apetytu, ból w okolicy wątroby, pogorszył się jego stan ogólny. Natomiast, co ciekawe, ale to jest charakterystyczne dla GIST, parametry wątrobowe miał w granicach normy” – relacjonowała dr Bogumiła Czartoryska-Arłukowicz.
„Wystąpiliśmy o ripretynib w ramach RDTL. Wniosek został zatwierdzony i chory rozpoczął w sierpniu leczenie, bardzo dobrze je toleruje. Przytył 4 kg, nie odczuwa bólu, korzyść kliniczna jest niepodważalna. Kontrolne CT z 6 października wykazało stabilizację – brak płynu w jamie brzusznej, zmiany przerzutowe podobnych rozmiarów, są bardziej torbielowate niż lite – leczenie jest kontynuowane” – dodała specjalistka.
Komentarz
Prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii-Państwowym Instytucie Badawczym w Warszawie
Obecnie zaawansowany GIST jest chorobą przewlekłą, co wynika z możliwości sekwencyjnego stosowania kilku leków ukierunkowanych molekularnie, dobieranych w zależności od charakterystyki zaburzeń molekularnych. Możliwość wykorzystywania kolejnych linii leczenia jest istotna z powodu występowania pierwotnej lub wtórnej oporności. Najczęstszym zaburzeniem genetycznym w GIST jest mutacja w protoonkogenie KIT, ale istnieje również kilka innych nieprawidłowości mogących być celami leczenia.
Jednym z nowych leków jest ripretynib, który wyróżnia się bardzo szerokim spektrum celów terapeutycznych — jest inhibitorem zaburzeń w genach KIT i PDGFRA, ale również hamuje kinazy związane z innymi zaburzeniami (PDGFRB, TIE2, VEGFR2, BRAF). Właściwości farmakologiczne oraz postać doustna leku stanowią jego dodatkową wartość.
Skuteczność ripretynibu została potwierdzona podczas badań I i II fazy oraz III fazy u chorych na zaawansowany GIST. W badaniach z randomizacją udowodniono znamienne korzyści pod względem wskaźników przeżycia (m.in. trzykrotne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego wobec placebo w badaniu INVICTUS podczas stosowania ripretynibu w ramach czwartej linii leczenia po wcześniejszym wykorzystaniu imatynibu, sunitynibu i regorafenibu). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosząca 18 miesięcy jest szczególnie wartościowa z uwagi na stosowanie ripretynibu podczas czwartej linii leczenia. Istotne — z perspektywy chorych poddawanych wcześniejszemu leczeniu — są dość dobra tolerancja leczenia i lepsza jakość życia chorych otrzymujących ripretynib, przy czym wiek chorych powyżej 65 lat nie jest ograniczeniem. Toksyczność leczenia ripretynibem jest rzadko przyczyną zakończenia jego stosowania.
Wartość ripretynibu została potwierdzona w obserwacjach z klinicznej praktyki. Ripretynib jest uwzględniony w polskich wytycznych postępowania u chorych z rozpoznaniem GIST podczas czwartej linii systemowego leczenia. Jest kolejnym lekiem, który umożliwia uzyskanie długotrwałego przeżycia chorych na zaawansowany GIST. Wydaje się, że uzasadnione jest nie tylko wykorzystywanie ripretynibu w obecnym wskazaniu, ale również prowadzenie dalszych badań leku zmierzających do wyodrębnienia podgrup chorych ze szczególnie dużymi szansami uzyskania korzyści, co może w przyszłości przełożyć się na możliwości wykorzystania ripretynibu podczas wcześniejszych linii leczenia chorych z rozpoznaniem zaawansowanego GIST.
Warto wiedzieć
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST, gastrointestinal stromal tumor) występują stosunkowo rzadko (0,4 do 2 przypadków na 100 000 rocznie) i stanowią około 1-2 proc. nowotworów przewodu pokarmowego. Zgodnie z najnowszą klasyfikacją mięsaków opracowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w 2020 r. wszystkie GIST określa się jako nowotwory złośliwe, niezależnie od wielkości lub indeksu mitotycznego. W leczeniu systemowym GIST stosuje się inhibitory receptora kinazy tyrozynowej KIT i receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRA, platelet-derived growth factor receptor), takie jak imatynib, sunitynib lub regorafenib. Skuteczność imatynibu jest znacznie mniejsza w przypadku mutacji wtórnych w genie KIT. Najnowszy lek z grupy inhibitorów KIT — ripretynib — jako pierwszy wykazał skuteczność w przypadku większości mutacji związanych z opornością, a także GIST typu dzikiego, w którym nie stwierdzono mutacji KIT i PDGFRA.
Źródło: reprint „Ripretynib w leczeniu chorych z zaawansowanymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), „Onkologia w Praktyce Klinicznej”.
GIST – potrzebna jest refundacja czwartej linii leczenia
Rada Ministrów przyjęła Plan dla Chorób Rzadkich na lata 2024-2025
