W Instytut Matki i Dziecka prowadzane jest pierwsze w Polsce niekomercyjne badanie kliniczne pod nazwą POL PRENATAL CMV. Projekt porównuje skuteczność oraz bezpieczeństwo dwóch schematów dawkowania walacyklowiru u kobiet w ciąży z pierwotnym zakażeniem wirusem cytomegalii (CMV). Zakażenie CMV w ciąży, szczególnie w okresie okołokoncepcyjnym i w pierwszym trymestrze, wiąże się z ryzykiem transmisji wewnątrzmacicznej oraz wystąpienia powikłań u płodu. Celem badania jest ocena, czy niższa dawka walacyklowiru (4 g/dobę) jest nie mniej skuteczna niż dawka wyższa (8 g/dobę) w zapobieganiu transmisji wertykalnej i leczeniu zakażenia wewnątrzmacicznego, przy jednoczesnej analizie profilu bezpieczeństwa obu schematów.
Cytomegalia jest zakaźną chorobą wirusową spowodowaną zakażeniem cytomegalowirusem (CMV). Choć samo zakażenie wirusem CMV jest bardzo powszechne i nie stanowi niebezpieczeństwa dla dojrzałego organizmu, tak dla płodu stanowi bardzo poważne zagrożenie. U osób bez zaburzeń odporności objawy zakażenia są zwykle łagodne, grypopodobne lub mononukleozopodobne (gorączka, osłabienie, bóle głowy, zapalenie gardła i migdałków, zapalenie węzłów chłonnych, powiększenie wątroby i śledziony) i trwają 2-4 tygodnie, bądź zakażenie ma przebieg bezobjawowy. Infekcja pierwotna u ciężarnej lub w okresie około koncepcyjnym, jak również reinfekcja czy reaktywacja zakażenia zagraża zarażeniem i zakażeniem płodu oraz rozwinięciem się cytomegalii wrodzonej. Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) jest najczęstszym wirusowym zakażeniem wrodzonym; szacuje się, że dotyczy 0,5-2% noworodków. Jest główną przyczyną niedosłuchu o podłożu niegenetycznym oraz ważnym czynnikiem uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, prowadzącym do zaburzeń rozwoju psychoruchowego i upośledzenia umysłowego u dzieci. Jedynie u około 10% zakażonych wewnątrzmacicznie noworodków występują objawy choroby, u 85-90% zakażenie ma charakter bezobjawowy. Jednak odlegle następstwa wewnątrzmacicznego zakażenia CMV mogą wystąpić niezależnie od postaci choroby.
Do zakażenia płodu dochodzi drogą krwiopochodną (przezłożyskową) zarówno podczas pierwotnej jak i wtórnej infekcji u ciężarnej (reaktywacja zakażenia lub reinfekcja innym szczepem wirusa). Ryzyko transmisji wirusa przez łożysko rośnie wraz z czasem trwania ciąży, a konsekwencje kliniczne dla płodu są najpoważniejsze przy zakażeniu w pierwszej połowie ciąży. Czynnikami zwiększającymi ryzyko transmisji zakażenia CMV jest brak swoistych przeciwciał IgG w ciąży, wiek poniżej 20. roku życia, ciąża w ciągu 2 lat od inicjacji seksualnej oraz częsty kontakt z małymi dziećmi w czasie ciąży.
Pierwotne zakażenie ciężarnej jest związane z najwyższym ryzkiem wertykalnej transmisji wirusa (30-40%) i objawowego zakażenia płodu (25%). U ciężarnych z przewlekłym zakażeniem CMV (udokumentowane dodatnie odczyny w klasie IgG przed ciążą) ryzyko transmisji wirusa jest niskie (1-3%) i rzadko prowadzi do uszkodzenia płodu (10%)
Diagnostyka i postępowanie zgodnie z aktualnymi zasadami postępowania z ciężarną zakażoną CMV i z noworodkiem z wrodzonym zakażeniem CMV
1) Diagnostyka kobiet ciężarnych.
Obecnie w Polsce nie prowadzi się rutynowej diagnostyki ciężarnych w kierunku zakażenia CMV, jednak coraz częściej swoiste testy serologiczne są zlecane przez położników. Należy podkreślić, że obecność swoistych przeciwciał w klasie IgG przed ciążą lub na początku ciąży nie wyklucza zakażenia u płodu, a zakażenie płodu nie zawsze prowadzi do choroby objawowej i późnych następstw. W przypadku rozpoznania u matki aktywnego zakażenia CMV nie ma powszechnie uznanego postępowania zapobiegającego wertykalnej transmisji zakażenia czy też postępowania leczniczego w stosunku do płodu z objawami zakażenia.
Poród powinien się odbyć w ośrodku III stopnia referencyjności, wyspecjalizowanym w postępowaniu z matką z cytomegalią i jej dzieckiem, np.:
1. Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki”, Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź
2. Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Biała Podlaska, Biała Podlaska, Terebelska 57/65
3. Oddział Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. prof. K. Gibińskiego, ul. Ceglana 35, Katowice
4. Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Szpital Położniczo – Ginekologiczny Ujastek w Krakowie, ul. Ujastek 3,
5. Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej Szpital Uniwersytecki w Krakowie, ul. Kopernika 36
6. Uniwersytecki Szpital Kliniczny. Klinika Ginekologii i Położnictwa, ul. Borowska 213 Wrocław
7. Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu Medycznego, Staszica 16, Lublin
8. Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polna 33, Poznań
Bez wątpienia noworodek matki z podejrzeniem zakażenia CMV w ciąży powinien być skierowany do ośrodka specjalistycznego celem weryfikacji rozpoznania, ewentualnego leczenia i objęcia opieką specjalistyczną.
2) Diagnostyka noworodka
Diagnostyka w kierunku wrodzonego zakażenia CMV powinna być przeprowadzona u:
• noworodków matek z udowodnionym zakażeniem pierwotnym w czasie ciąży (serokonwersja odczynów swoistych), reaktywacją zakażenia przewlekłego lub nadkażeniem innym serotypem wirusa (pojawienie się dodatnich odczynów w klasie IgM),
• noworodków z objawami klinicznymi sugerującymi wrodzone zakażenie CMV,
• noworodków z nieprawidłowym badaniem przesiewowym słuchu.
Podstawą rozpoznania wrodzonego zakażenia CMV jest stwierdzenie obecności wirusa w moczu lub w ślinie w pierwszych 21 dniach życia noworodka. Czułość badania moczu i śliny metodą PCR w wykrywaniu wrodzonego zakażenia CMV jest bardzo wysoka, również u noworodków urodzonych przedwcześnie. Z uwagi na wysokie stężenie wirusa w moczu, wysoką czułość testu i łatwą dostępność próbki, badanie to uznawane jest za 'złoty standard’. Ujemny wynik pozwała wykluczyć wrodzone zakażenie CMV. Stwierdzenie obecności DNA wirusa w moczu po 21. dobie życia nie pozwala na jednoznaczne ustalenie momentu zakażenia (wrodzone, okołoporodowe, nabyte).
Powszechnie stosowane badania serologiczne są pośrednimi metodami diagnostyki wrodzonego zakażenia CMV i mają pełną wartość diagnostyczną jedynie w dwóch przypadkach:
• ujemne miano swoistych przeciwciał w klasie IgG oraz IgM zarówno w surowicy matki jak i dziecka pozwala wykluczyć zakażenie,
• dodatnie miano przeciwciał swoistych w IgM u noworodka do 21. doby życia, jest dowodem na wrodzone zakażenie.
Pozostałe warianty odpowiedzi serologicznej wymagają weryfikacji metodami molekularnymi. Interpretując wyniki badań serologicznych u noworodka należy pamiętać, że brak przeciwciał w klasie IgM, przy obecności IgG nie wyklucza wrodzonego zakażenia CMV. Powtarzanie badań serologicznych u dziecka bez wykonania badań molekularnych na początku diagnostyki (PCR w moczu) jest błędnym postępowaniem, gdyż opóźnia, a czasami uniemożliwia postawienie ostatecznego rozpoznania i wdrożenie leczenia oraz naraża dziecko na niepotrzebne procedury medyczne.
W przypadku rozpoznania wrodzonego zakażenia CMV konieczne jest rozszerzenie diagnostyki w celu oceny zaawansowania choroby i ustalenia wskazań do leczenia przeciwwirusowego. Poza badaniami laboratoryjnymi (morfologia krwi z rozmazem, aktywność transaminaz, bilirubina z rozdziałem na frakcje, badanie ogólne płynu mózgowo-rdzeniowego) należy wykonać badania obrazowe OUN (USG przezciemiączkowe, ew. rezonans magnetyczny mózgu), badanie dna oka oraz pełne badanie audiologiczne (ABR).
Leczenie
W chwili obecnej nie ma skutecznego leku pozwalającego na wyeliminowanie wirusa z organizmu noworodka. Stosowane leki jedynie hamują namnażanie wirusa we krwi, a po odstawieniu leczenia obserwuje się stopniowe pojawianie się lub narastanie wiremii.
Wyniki badań z randomizacją wykazały, iż 6-tygodniowe leczenie gancyklowirem, w stosunku do placebo, zmniejsza odsetek uszkodzenia słuchu oraz poprawia rozwój psychoruchowy u noworodków z objawową cytomegalią wrodzoną, z zajęciem OUN. W czasie leczenia obserwuje się ustąpienie wiremii, wirurii oraz objawów uszkodzenia narządowego (ustępowanie zmian skórnych, hepatosplenomegalii, neutropenii, trombocytopenii, zmian na dnie oczu, zmniejszenie niedosłuchu).
Wydłużona terapia przeciwwirusowa walgancyklowirem do 6 miesięcy w porównaniu z kuracją 6tygodniową przynosi lepsze odlegle efekty: mniejszy odsetek niedosłuchu oraz lepsze wyniki w ocenie neurorozwojowej.
Korzystne efekty kilkumiesięcznej (nawet do 12 miesięcy) terapii stwierdzano również w badaniach obserwacyjnych. Leczenie powinno być rozpoczęte jak najwcześniej po urodzeniu i trwać minimum 6 tygodni. Biorąc pod uwagę długofalowe korzyści należy rozważyć przedłużenie terapii do 3-6 miesięcy.
Do leczenia przeciwwirusowego kwalifikowane są noworodki z potwierdzonym wrodzonym objawowym zakażeniem CMV. Nie ma wskazań do prowadzenia leczenia u noworodków bez objawów zakażenia CMV, ani u noworodków z zakażeniem skąpoobjawowym (np. z izolowanym zapaleniem wątroby, cholestazą, izolowaną małoplytkowością czy izolowaną hipotrofią).
Wskazania do leczenia przeciwwirusowego u noworodków:
• pełnoobjawowa cytomegalia wrodzona (postać uogólniona),
• cytomegalia wrodzona z zajęciem OUN (małogłowie, zwapnienia, poszerzenie układu komorowego, waskulopatia, torbielki podwyściółkowe, drgawki),
• cytomegalia wrodzona ze zmianami zapalnymi na dnie oczu,
• cytomegalia wrodzona z izolowanym niedosłuchem.
Diagnostyka i leczenie powinny się odbywać w wyspecjalizowanych ośrodkach. Takimi ośrodkami są np.:
1. Klinika Neonatologii, Patologii i Intensywnej Terapii Noworodka i Niemowlęcia, Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka, aleja Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa.
2. Klinika Neonatologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny, ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław
3. Wojewódzka Przychodnia Chorób Zakaźnych, Wojewódzki Szpital obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczy, ul. Kurpińskiego 5a, 85-096 Bydgoszcz
4. Klinika Patologii Noworodków, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy, ul. Prof. Antoniego Gębali 6, 20-093 Lublin
5. Oddział Kliniczny Neonatologii, Szpital Uniwersytecki, ul. M. Kopernika 36, 31-501 Kraków
6. Oddziały neonatologiczne II stopnie referencyjności (Nysa, Kędzierzyn-Koźle) oraz oddział neonatologiczny, Kliniczne Centrum Ginekologii, Położnictwa i Neonatologii, Opole, Władysława Reymonta 8, 45-066 Opole
7. Klinika Obserwacyjno-Zakaźna Dzieci i Poradnia Chorób Zakaźnych, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny im. L. Zamenhofa w Białymstoku, ul. Jerzego Waszyngtona 17, 15-274 Białystok 8. Oddział Patologii Noworodka, Niemowlęcia i Chorób Metabolicznych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk
9. Oddział Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka SPSK nr 6, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice
10. Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka PUM SPSK nr 1, ul. Uni Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin
11. Leczenie szpitalne: oddziały neonatologiczne III stopnia referencyjności, Leczenie ambulatoryjne: Poradnia Chorób Odzwierzęcych i Pasożytniczych, Zespół Poradni Specjalistycznych Szpitala Klinicznego, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań
Charakterystyka badania klinicznego i kryteria kwalifikacji do udziału
POL PRENATAL CMV jest badaniem randomizowanym. Uczestniczki są losowo przydzielane do jednej z dwóch grup:
- grupa badawcza – walacyklowir w dawce 4 g na dobę,
- grupa kontrolna – walacyklowir w dawce 8 g na dobę.
Interwencja polega na podawaniu leku ciężarnym, u których potwierdzono serologiczne wykładniki pierwotnego zakażenia CMV, do którego doszło w okresie okołokoncepcyjnym lub w pierwszym trymestrze ciąży. Maksymalny czas udziału pacjentki w badaniu wynosi do 33 tygodni.
Do badania mogą zostać zakwalifikowane kobiety w ciąży, które spełniają określone kryteria włączenia, w tym:
- serokonwersję przeciwciał IgG przeciwko CMV w trakcie obecnej ciąży,
- obecność przeciwciał IgM i IgG o niskiej awidności,
- pojawienie się powyższych przeciwciał przed 16. tygodniem ciąży,
- wiek co najmniej 18 lat.
Kryteria wyłączenia obejmują m.in. choroby nerek i wątroby, nadwrażliwość na walacyklowir lub acyklowir, istotne choroby przewlekłe, a także stosowanie w ostatnich 30 dniach leków eksperymentalnych.
Zespół badawczy IMiD podkreśla, że wyniki POL PRENATAL CMV mogą dostarczyć istotnych danych dla praktyki klinicznej, szczególnie w zakresie optymalizacji dawkowania walacyklowiru u ciężarnych z pierwotnym zakażeniem CMV. Eksperci zajmujący się medycyną matczyno-płodową wskazują, że niekomercyjny charakter badania oraz jego randomizowany projekt zwiększają jego wartość naukową i potencjalne znaczenie dla przyszłych rekomendacji klinicznych.
Jak zgłosić się do badania
Kobiety zainteresowane udziałem w badaniu mogą skontaktować się bezpośrednio z zespołem prowadzącym projekt:
- e-mail: klinika.poloznictwa@imid.med.pl, anna@mashars.com
- telefon: +48 792 130 887
O badaniu
Badanie jest prowadzone w Instytucie Matki i Dziecka (IMiD) w Warszawie. Interwencja polega na podawaniu walacyklowiru ciężarnym z serologicznymi
wykładnikami pierwotnego zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), do którego doszło w okresie okołokoncepcyjnym lub w I trymestrze ciąży.
Badanie kierujemy do kobiet w ciąży, powyżej 18 roku życia, u których pojawiły się przeciwciała przeciwko CMV. Pacjentki spełniające kryteria włączenia do badania będą losowo przydzielane do jednej z dwóch grup – badawczej (otrzymującej walacyklowir w dawce 4 g/dobę) oraz kontrolnej (otrzymującej walacyklowir w dawce 8 g/dobę). Maksymalny czas udziału w badaniu wyniesie 33 tygodnie.
Rekrutacja
Rekrutacja do badania trwa do 31 sierpnia 2026 r.
Kryteria włączenia do badań klinicznych obejmą:
– Pojawienie się przeciwciał IgG przeciwko CMV u ciężarnej, u której poprzedni wynik w obecnej ciąży był ujemny (serokonwersja)
– Stwierdzenie przeciwciał przeciwko CMV w klasie IgM oraz IgG z niską awidnością
– Pojawienie się wyżej wymienionych przeciwciał przed 16 tygodniem ciąży
Kryteria wyłączenia do badań obejmą:
– Wiek poniżej 18 r.ż.
– Znana alergia lub nadwrażliwość na walacyklowir lub acyklowir;
– Zaburzenia psychiczne lub niepełnosprawność intelektualna uniemożliwiające współpracę pacjentki w zakresie przyjmowania zaleconej dawki leku lub zgłaszania działań niepożądanych
– Choroby nerek, w których wartość klirensu kreatyniny wynosi poniżej 90 mL/min i/lub poziom kreatyniny wynosi powyżej 1 mg/dl
– Kamica nerkowa obecnie i wywiadzie
– Nieprawidłowe parametry funkcjonowania wątroby, w których wartości wynoszą co najmniej 3-krotności górnej granicy normy, dla co najmniej dwóch z poniższych – ALT, AST, LDH, GGTP lub bilirubina powyżej 1.1 mg/dl
– Choroby przewlekłe, szczególnie niewyrównane lub w stanie zaostrzenia, które w opinii badacza zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub są leczone przewlekle lekami, które mogą wchodzić w interakcję z walacyklowirem.
– Pacjentka, która w ciągu 30 dni bezpośrednio przed rozpoczęciem badania otrzymała jakikolwiek lek eksperymentalny niedopuszczony do obrotu w kraju, w którym prowadzone jest badanie kliniczne.
Jak wziąć udział w badaniu klinicznym cmv?
Jeżeli jesteś zainteresowany udziałem w badaniu i spełniasz kryteria włączenia a nie spełniasz żadnych kryteriów wyłączenia skontaktuj się z nami! Napisz maila bądź zadzwoń do nas!
Email: klinika.poloznictwa@imid.med.pl, anna@mashars.com
Telefon: +48 792 130 887
Czym jest badanie POL PRENATAL CMV?
To niekomercyjne, randomizowane badanie kliniczne porównujące dwie dawki walacyklowiru u ciężarnych z pierwotnym zakażeniem CMV.
Kto może wziąć udział w badaniu?
Kobiety w ciąży powyżej 18. roku życia z potwierdzoną pierwotną infekcją CMV przed 16. tygodniem ciąży, spełniające kryteria włączenia.
Jak długo trwa udział w badaniu?
Maksymalny czas udziału jednej pacjentki wynosi do 33 tygodni.
Jakie dawki leku są porównywane?
Badanie porównuje walacyklowir w dawce 4 g/dobę oraz 8 g/dobę.
Dlaczego badanie ma znaczenie kliniczne?
Wyniki mogą pomóc w ustaleniu optymalnego i bezpiecznego dawkowania walacyklowiru w profilaktyce zakażenia wewnątrzmacicznego CMV.
