Nowoczesne terapie wyraźnie zmieniły leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej i chłoniaka z komórek płaszcza. Problem pojawia się jednak wtedy, gdy choroba przestaje odpowiadać na kowalencyjny inhibitor kinazy Brutona. Możliwości dalszego postępowania stają się wówczas bardzo ograniczone, a część pacjentów nie kwalifikuje się do terapii CAR-T. Odpowiedzią na tę lukę może być pirtobrutynib – pierwszy niekowalencyjny inhibitor BTK. O miejscu tej terapii mówił prof. Krzysztof Giannopoulos podczas V konferencji „Pacjent w Centrum Uwagi”.
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) i chłoniak z komórek płaszcza (MCL) wywodzą się z limfocytów B, ale są odmiennymi chorobami. Różnią się tempem rozwoju, przebiegiem klinicznym i rokowaniem. Łączy je natomiast problem, z którym lekarze mierzą się po niepowodzeniu kolejnych terapii: co zaproponować pacjentowi, kiedy wykorzystane wcześniej leczenie celowane przestaje działać?
Podczas panelu „Pacjent z chorobą krwi w systemie – jak poprawić ścieżkę diagnostyczno-terapeutyczną?” prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie i prezes Polskiego Towarzystwa Hematologii i Transfuzjologii, zwrócił uwagę, że ostatnie lata przyniosły dużą zmianę w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego. Coraz większą rolę odgrywają leki celowane, które w wielu sytuacjach zastępują klasyczną immunochemioterapię. Najdalej ta zmiana zaszła w przewlekłej białaczce limfocytowej, w której immunochemioterapia praktycznie przestała być standardowo wykorzystywana. Podstawą leczenia stały się inhibitory kinazy Brutona, czyli BTK, oraz leki oddziałujące na białko BCL-2, przede wszystkim wenetoklaks. Terapie te mogą być stosowane samodzielnie albo w połączeniu z przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko antygenowi CD20. Postęp jest niepodważalny, ale wraz z nim pojawiła się konieczność zaplanowania kolejnych etapów leczenia. Jeżeli pacjent otrzymał inhibitor BTK już w pierwszej linii, a choroba po pewnym czasie zaczęła ponownie postępować, powtarzanie leczenia innym lekiem działającym w taki sam sposób może nie przynieść oczekiwanych rezultatów.
PBL: coraz więcej możliwości na początku, znacznie mniej po nawrocie
W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej dostęp do nowoczesnego leczenia pierwszej linii jest w Polsce stosunkowo szeroki. Jak wskazywał prof. Krzysztof Giannopoulos, brakującym elementem pozostaje obecnie refundacja połączenia akalabrutynibu z wenetoklaksem. Eksperci liczą, że trwający proces refundacyjny zakończy się pozytywnie i pozwoli uzupełnić dostępne możliwości leczenia rozpoczynanego bezpośrednio po rozpoznaniu choroby. Szeroki wybór w pierwszej linii nie oznacza jednak, że wszystkie potrzeby chorych zostały zaspokojone. Trudna sytuacja może dotyczyć pacjentów, u których zastosowano już zarówno kowalencyjny inhibitor BTK, jak i leczenie ukierunkowane na BCL-2. Kiedy choroba staje się oporna lub dochodzi do nawrotu, lekarzowi zaczyna brakować nowych, skutecznych opcji.
– Jeśli w pierwszej linii został wykorzystany inhibitor BTK z grupy kowalencyjnych inhibitorów, a dodatkowo jeszcze stosowany jest wenetoklaks, antagonista BCL-2, to druga linia leczenia pozostaje bez nowych opcji terapeutycznych – mówił prof. Krzysztof Giannopoulos. Na tym etapie ważną rolę może odegrać pirtobrutynib. Lek nadal oddziałuje na kinazę Brutona, ale wiąże się z nią w inny sposób niż stosowane wcześniej inhibitory kowalencyjne. Dzięki temu może zachować aktywność również po leczeniu, które przestało być skuteczne wskutek rozwoju mechanizmów oporności.
Dlaczego zmiana jednego inhibitora kowalencyjnego na drugi nie wystarczy? W Polsce dostępne są trzy kowalencyjne inhibitory BTK: ibrutynib, zanubrutynib i akalabrutynib. Nie oznacza to jednak, że po niepowodzeniu jednego z nich można po prostu zastosować kolejny i oczekiwać przełamania oporności. – Ich sekwencjonowanie będzie nieskuteczne, konieczna jest zmiana terapii. Jeśli inhibitor kowalencyjny zostanie zastąpiony pirtobrutynibem, nadal celem terapii będzie kinaza Brutona, ale trochę inaczej hamowana. I to może być skuteczne w tej już trudnej populacji pacjentów, dla których nie ma obecnie opcji terapeutycznej – wyjaśniał ekspert.
Pirtobrutynib jest inhibitorem niekowalencyjnym. Odmienny sposób wiązania z BTK sprawia, że lek może być stosowany po wcześniejszym leczeniu inhibitorami kowalencyjnymi. Nie jest więc kolejnym preparatem z tej samej grupy podawanym wymiennie, lecz terapią przewidzianą dla konkretnego momentu rozwoju choroby i określonej sekwencji leczenia. Dlatego prof. Krzysztof Giannopoulos zastrzegł, że pirtobrutynibu nie należy przedstawiać jako „leku ostatniej szansy”. Takie określenie może sugerować terapię stosowaną dopiero wtedy, gdy nie pozostało już żadne inne rozwiązanie. Tymczasem jest to lek mający określone miejsce w postępowaniu z pacjentem – przede wszystkim po wyczerpaniu możliwości leczenia kowalencyjnym inhibitorem BTK.
W chłoniaku z komórek płaszcza luka pojawia się już w drugiej linii
Inaczej wygląda sytuacja pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza. U części młodszych chorych w pierwszej linii stosowano dotychczas immunochemioterapię, a następnie przeszczepienie komórek krwiotwórczych. Większość pacjentów z MCL nie kwalifikuje się jednak do transplantacji, między innymi ze względu na wiek, stan ogólny lub choroby współistniejące. Schematy pierwszej linii stopniowo się zmieniają. W grupie chorych, którzy wcześniej byli kierowani do przeszczepienia, immunochemioterapia może być łączona z ibrutynibem. U pacjentów niekwalifikujących się do tej procedury do immunochemioterapii dodawany jest natomiast akalabrutynib. Zmiany te przynoszą pacjentom korzyści, ale równocześnie wpływają na możliwości dalszego postępowania. Jeżeli inhibitor BTK zostanie wykorzystany już na początku terapii, po nawrocie potrzebny jest lek o innym mechanizmie działania.
Prof. Krzysztof Giannopoulos zwrócił uwagę, że w Polsce w drugiej linii MCL dostępny jest obecnie ibrutynib. Zdaniem eksperta nie jest to optymalne rozwiązanie, ponieważ lek ten powinien być stosowany wcześniej. Terapia CAR-T jest natomiast dostępna w trzeciej linii, zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi, ale może z niej skorzystać jedynie niewielka część chorych. W praktyce do CAR-T kwalifikuje się mniej niż 20 proc. pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza znajdujących się w trzeciej linii leczenia. Dla pozostałych potrzebna jest terapia, którą będzie można zastosować po niepowodzeniu inhibitora BTK. Pirtobrutynib mógłby wypełnić tę lukę już w drugiej linii, a u części pacjentów umożliwić także bezpieczne przejście do dalszego leczenia.
CAR-T nie jest rozwiązaniem dla każdego pacjenta z MCL. Terapia CAR-T polega na pobraniu limfocytów T pacjenta, ich odpowiednim zmodyfikowaniu, namnożeniu i ponownym podaniu choremu. Jest to zaawansowana procedura wymagająca leczenia w wyspecjalizowanym ośrodku. Pacjent musi znajdować się w stanie pozwalającym na przeprowadzenie wszystkich jej etapów oraz poradzić sobie z możliwymi powikłaniami. Z tego powodu pirtobrutynib nie powinien być rozpatrywany wyłącznie jako lek dla osób oczekujących na CAR-T. Szczególnie istotną grupę stanowią chorzy, którzy ze względu na stan zdrowia, wiek, choroby współistniejące albo przebieg nowotworu w ogóle nie będą mogli zostać zakwalifikowani do terapii komórkowej. Dla nich brak nowej opcji po niepowodzeniu inhibitora BTK nie oznacza jedynie mniej wygodnego leczenia. Może oznaczać faktyczny brak terapii pozwalającej ponownie uzyskać kontrolę nad chorobą.
Czytaj także:
Ścieżka pacjenta z przewlekłą białaczką limfocytową
To warto wiedzieć o nowotworach hematologicznych
Doustne leczenie ma znaczenie nie tylko organizacyjne
Pirtobrutynib ma postać tabletek i jest przyjmowany raz na dobę. Leczenie może być prowadzone ambulatoryjnie, bez konieczności regularnego podawania leku w postaci wlewów dożylnych. Terapia wymaga oczywiście kontroli hematologicznej oraz monitorowania ewentualnych działań niepożądanych, ale nie wiąże pacjenta z oddziałem szpitalnym w takim stopniu jak leczenie infuzyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku osób starszych, obciążonych innymi chorobami oraz mieszkających daleko od ośrodków hematologicznych. Mniejsza liczba wizyt w szpitalu oznacza mniej podróży, krótsze nieobecności w pracy i ograniczenie obciążenia bliskich, którzy często towarzyszą pacjentowi podczas leczenia. Korzyść z terapii doustnej nie sprowadza się więc jedynie do wygody. Dla części chorych prostszy sposób podawania może ułatwić utrzymanie ciągłości leczenia i pozwolić dłużej zachować codzienną aktywność.
Co pokazały badania pirtobrutynibu?
Pirtobrutynib oceniano między innymi w programie badań BRUIN, obejmującym pacjentów wcześniej intensywnie leczonych, także po zastosowaniu kowalencyjnych inhibitorów BTK. W grupie chorych na nawrotowego lub opornego chłoniaka z komórek płaszcza odpowiedź na terapię uzyskano u około 57 proc. pacjentów, a mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi wyniosła około 18 miesięcy. W nawrotowej lub opornej PBL mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła około 14 miesięcy wobec około 9 miesięcy u pacjentów otrzymujących inne leczenie wybrane przez badacza. Dane te dotyczą chorych, którzy przeszli już wcześniejsze terapie i znaleźli się na etapie, na którym możliwości dalszego leczenia są wyraźnie ograniczone. To właśnie w takiej populacji możliwość ponownego uzyskania odpowiedzi i odsunięcia w czasie kolejnej progresji ma szczególne znaczenie.
Rejestracja jest, pacjenci czekają na refundację
Pirtobrutynib został zarejestrowany w Unii Europejskiej w monoterapii u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem z komórek płaszcza oraz u dorosłych z nawrotową lub oporną przewlekłą białaczką limfocytową, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem BTK. W Polsce wybrani pacjenci korzystali z leku w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych. Nie jest to jednak rozwiązanie, które może zastąpić regularne finansowanie terapii. Dostęp w takim trybie dotyczy indywidualnych przypadków i nie daje wszystkim spełniającym kryteria chorym przewidywalnej ścieżki leczenia.
Według informacji przedstawionych podczas konferencji rozmowy dotyczące refundacji znajdują się na końcowym etapie. Środowisko hematologiczne zaliczyło pirtobrutynib do najpilniejszych potrzeb refundacyjnych aż w dwóch wskazaniach. Na liście TOP 10 HEMATO terapia zajęła piąte miejsce w odniesieniu do przewlekłej białaczki limfocytowej oraz ósme w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza. – Pokazuje to, jak istotny – w opinii ekspertów – jest ten lek i jak dużą pomocą byłby dla pacjentów w tych dwóch rozpoznaniach – podsumował prof. Krzysztof Giannopoulos.
Dostęp do nowych leków w hematoonkologii nie powinien być rozpatrywany wyłącznie przez pryzmat liczby refundowanych terapii. Równie ważne jest to, czy tworzą one logiczną sekwencję i pozwalają lekarzowi reagować w kolejnych momentach choroby. Pacjent, u którego nowoczesne leczenie przestało działać, nie może zostać z luką pomiędzy wcześniejszą terapią a procedurą, do której być może nigdy nie zostanie zakwalifikowany. W PBL i MCL pirtobrutynib może stać się właśnie takim brakującym elementem ścieżki terapeutycznej.
Przełom w PBL: długotrwała remisja dzięki nowoczesnym terapiom
CAR-T w szpiczaku plazmocytowym bez refundacji. Pacjenci i hematolodzy apelują o dostęp do terapii
Konferencja „Pacjent w Centrum Uwagi”. Dialog, współpraca i przyszłość ochrony zdrowia
