Nowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wyższej dawki nusinersenu w leczeniu SMA

Nowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wyższej dawki nusinersenu, zaprezentowane na kongresie World Muscle Society, podkreślają potencjał uzyskania maksymalnych korzyści ze stosowania nusinersenu w leczeniu SMA.

Wyniki części B i C badania DEVOTE potwierdzają korzyści kliniczne wynikające ze stosowania wyższych dawek nusinersenu (50/28 mg) zarówno u osób wcześniej leczonych, jak i nieleczonych nusinersenem.
Badany schemat dawkowania wykazuje również szybsze spowolnienie neurodegeneracji, mierzone za pomocą poziomu neurofilamentów.
Biogen planuje złożyć wnioski rejestracyjne o zatwierdzenie wyższych dawek nusinersenu na całym świecie

Biogen opublikował szczegółowe wyniki części B i C badania fazy 2/3 DEVOTE, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność badanego schematu wyższych dawek nusinersenu w rdzeniowym zaniku mięśni (SMA), wykazując korzyści zarówno u osób wcześniej leczonych, jak i nieleczonych nusinersenem, z SMA o początku w okresie niemowlęcym lub późniejszym. Badany wyższy schemat dawkowania nusinersenu zakłada szybsze podanie dawek wysycających (dwie dawki 50 mg w odstępie 14 dni) oraz wyższe dawki podtrzymujące (28 mg co 4 miesiące) w porównaniu do zatwierdzonego schematu dawkowania nusinersenu. Dane, które zostaną zaprezentowane podczas kongresu World Muscle Society (WMS) 2024 (8–12 października 2024 r. w Pradze), podkreślają potencjał tego badanego schematu leczenia w wyższych dawkach, w odpowiedzi na niezaspokojone potrzeby związane z leczeniem SMA.

„Uderzające jest to, że wyższy schemat dawkowania szybciej obniża poziom neurofilamentów, co oznacza, że szybciej spowalnia neurodegenerację. Wiemy, jak ważne jest to u osób żyjących z SMA. Z biegiem czasu widzimy dowody na korzyści płynące ze stosowania wyższych dawek nusinersenu we wszystkich fenotypach SMA” – powiedział dr Thomas Crawford, współdyrektor kliniki Muscular Dystrophy Association w Johns Hopkins Medicine. „Pomimo podawania istotnie wiekszej dawki leku, wyższy schemat dawkowania wydaje się mieć spójny profil bezpieczeństwa z zatwierdzonym schematem w dawce 12 mg.”

DEVOTE to trzyczęściowe badanie, do którego włączono 145 uczestników w różnym wieku i z różnymi typami SMA. Kluczowa kohorta części B (n=75) osiągnęła swój pierwszorzędowy punkt końcowy, w którym nieleczone, objawowe niemowlęta, które otrzymały wyższy schemat dawkowania, osiągnęły znacznie większą poprawę funkcji ruchowych, mierzoną za pomocą testu zaburzeń nerwowo-mięśniowych dla niemowląt Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP-INTEND), w porównaniu do wstępnie określonej, dopasowanej grupy leczenia pozorowanego z badania fazy 3 ENDEAR (+15,1 vs -11,1, P<0,0001).

Oprócz pierwotnych porównań schematu wyższej dawki z dopasowaną grupą leczenia pozorowanego, przeprowadzono również analizy porównujące z zatwierdzonym schematem dawki 12 mg, choć nie miały one odpowiedniej mocy statystycznej do wykrycia istotnych różnic między tymi grupami. Pomimo stosunkowo niewielkiego rozmiaru badania, analizy wtórne konsekwentnie faworyzowały grupę otrzymującą wyższe dawki we wszystkich porównaniach z grupą leczenia pozorowanego i prawie we wszystkich porównaniach ze schematem 12 mg. Szczegółowe wyniki obejmują:

Schemat z wyższymi dawkami prowadził do 94% redukcji łańcuchów lekkich neurofilamentów (NfL) w osoczu, markera neurodegeneracji, od wartości wyjściowej do dnia 183., w porównaniu z 30% redukcją w grupie kontrolnej leczenia pozorowanego (p<0,0001). Ponadto zaobserwowano szybsze zmniejszenie poziomu NfL przy wyższym schemacie dawkowania, z większymi redukcjami obserwowanymi w dniu 64. (p = 0,0050), w porównaniu z dawką 12 mg.
W 302. dniu leczenia uczestnicy otrzymujący wyższą dawkę wykazali poprawę o 19,6 punktu w stosunku do wartości wyjściowej w skali CHOP-INTEND, w porównaniu z poprawą o 21,6 punktu w przypadku dawki 12 mg (średnia różnica najmniejszych kwadratów: -1,94; p=0,8484). W dniu 302. schemat z wyższą dawką wykazał średnią poprawę w zakresie zmiany w sekcji 2. badania neurologicznego niemowląt Hammersmith (HINE-2) w porównaniu ze schematem z dawką 12 mg (średnia różnica najmniejszych kwadratów: 0,58; p=0,1734).
Wyższy schemat dawkowania zmniejszał ryzyko zgonu lub trwałej wentylacji o 67,8% w porównaniu ze schematem leczenia pozorowanego (HR: 0,322; nominalne p=0,0006) i 29,9% w porównaniu ze schematem 12 mg (HR: 0,701; p=0,2775). Podobny wzorzec zaobserwowano w odniesieniu do całkowitego przeżycia, a także innych istotnych zdarzeń, takich jak hospitalizacje i poważne zdarzenia oddechowe.
W kohorcie części B obejmującej uczestników z późniejszym początkiem choroby, uczestnicy otrzymujący wyższą dawkę leku (n=16) osiągnęli liczbowo większą poprawę w ocenach funkcji ruchowych, w tym w skalach Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) i Revised Upper Limb Module (RULM) w 302. Dniu, w porównaniu z grupą 12 mg (n=8) w badaniu DEVOTE oraz w 279. dniu w porównaniu z wcześniej określonymi dopasowanymi grupami kontrolnymi 12 mg (n=32) i leczenia pozorowanego(n=16) z badania CHERISH.

Przedstawiono również wstępne wyniki z części C (n=40) badania DEVOTE, w której zróżnicowana grupa uczestników w wieku 4–65 lat przeszła na wyższy schemat dawkowania (jedna dawka 50 mg, a następnie schemat podtrzymujący 28 mg) po medianie 3,9 roku stosowania zatwierdzonego schematu 12 mg. Uczestnicy doświadczyli poprawy funkcji ruchowych po przejściu na nowy schemat, ze średnim wzrostem o 1,8 punktu w skali HFMSE i 1,2 punktu w skali RULM w stosunku do wartości wyjściowej w dniu 302.

We wszystkich częściach badania DEVOTE wyższy schemat dawkowania był ogólnie dobrze tolerowany i wykazywał profil bezpieczeństwa podobny do zatwierdzonego schematu 12 mg. W przypadku dawki 12 mg najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) były infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. Częstość zdarzeń niepożądanych w badaniu DEVOTE była podobna we wszystkich ramionach leczenia nusinersenem. Liczba zdarzeń niepożądanych prowadzących do wycofania się z badania i zgonu wystąpiła tylko w kohorcie nieleczonej w ramach części B i wyniosła 20% (10), 24% (6) i 55% (11), odpowiednio w ramionach 50/28 mg, 12 mg i dopasowanych ramionach pozorowanych.

„Chociaż w ciągu ostatniej dekady zaobserwowaliśmy ogromny postęp w poprawie życia osób z SMA, nadal istnieją niezaspokojone potrzeby i możemy zrobić więcej, aby zaspokoić pełen zakres potrzeb i celów w naszej społeczności” – powiedział Kenneth Hobby, prezes Cure SMA. „Wyniki badania DEVOTE są obiecujące i pokazują potencjał osiągnięcia dodatkowych, znaczących postępów, które mogą jeszcze bardziej poprawić funkcje ruchowe, co wpływa na codzienne czynności życiowe wszystkich osób żyjących z SMA.”

Firma Biogen planuje złożenie wniosków rejestracyjnych do organów regulacyjnych na całym świecie odnośnie schematu leczenia nusinersenem w wyższej dawce 50/28 mg. Nusinersen jest obecnie sprzedawany w ponad 71 krajach w zatwierdzonej dawce 12 mg.

Najnowsze wyniki leczenia nusinersenem po 5 latach obserwacji w badaniu NURTURE

O badaniu DEVOTE

DEVOTE było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 2/3 z eskalacją dawki, zaprojektowanym w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i potencjalnej jeszcze większej skuteczności nusinersenu podawanego w wyższej dawce (50/28 mg) niż obecnie zatwierdzony schemat (12 mg) w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Do badania włączono 145 uczestników w różnym wieku i z różnymi typami SMA w około 42 ośrodkach na całym świecie. DEVOTE obejmuje niezaślepioną część mającą na celu ocenę bezpieczeństwa (część A), randomizowaną, podwójnie zaślepioną kohortę pacjentów otrzymujących leczenie, z aktywną kontrolą (część B), a następnie otwartą kohortę leczenia (część C) w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji przejścia uczestników z obecnie zatwierdzonej dawki nusinersenu na wyższą dawkę testowaną w badaniu.

Część B badania obejmuje kohortę pacjentów o początku choroby w wieku niemowlęcym (n=75), która jest uważana za kluczową, oraz kohorty o późniejszym początku choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym części B badania była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w skali CHOP-INTEND po sześciu miesiącach, zaobserwowana przy porównaniu schematu podawania nusinersenu w wyższej dawce z dopasowaną grupą kontrolną leczenia pozorowanego z badania fazy 3 ENDEAR. ENDEAR jest jednym z dwóch kluczowych badań, które stanowiły podstawę do zarejestrowania nusinersenu w dawce 12 mg.

Część C jest otwartym badaniem oceniającym schemat podawania leku w wyższej dawce dzieciom i dorosłym, którzy uprzednio otrzymywali leczenie w dawce 12 mg, a następnie przeszli na schemat 50/28 mg (n=40). Więcej informacji na temat badania DEVOTE (NCT04089566) można znaleźć na stronie clinicaltrials.gov

O leku nusinersen

Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO), który celuje w podstawową przyczynę utraty neuronów ruchowych poprzez nieustanne zwiększanie ilości pełnowartościowego białka przeżycia neuronu motorycznego (SMN) wytwarzanego w organizmie.¹ Jest on podawany bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe, w celu zapewnienia leczenia w miejscu, gdzie rozpoczyna się choroba.¹

Nusinersen wykazał trwałą skuteczność we wszystkich grupach wiekowych i rodzajach SMA, przy precyzyjnie zbadanym profilu bezpieczeństwa na podstawie danych pacjentów leczonych przez okres aż do 10 lat^1,2 w połączeniu z informacjami uzyskanymi na podstawie rzeczywistej praktyki klinicznej. Program rozwoju klinicznego nusinersenu obejmuje ponad 10 badań klinicznych, do których włączono ponad 460 osób z szerokim spektrum populacji pacjentów, w tym dwa randomizowane badania z grupą kontrolną (ENDEAR i CHERISH). Otwarte badanie NURTURE ocenia długoterminowy wpływ leku nusinersen. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych należały: infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. W badaniach laboratoryjnych możliwe jest monitorowanie nefrotoksyczności oraz zaburzeń krzepliwości krwi, w tym ostrego i ciężkiego obniżenia liczby płytek krwi, które zaobserwowano po podaniu niektórych oligonukleotydów antysensownych.

Firma Biogen uzyskała globalną licencję na rozwijanie, wytwarzanie i wprowadzanie na rynek leku nusinersen od firmy Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: IONS).

Założona w 1978 r. firma Biogen jest wiodącą firmą biotechnologiczną i pionierem w dziedzinie innowacji w nauce, mającą na celu dostarczanie nowych leków, które zmieniają życie pacjentów i tworzą wartość dla akcjonariuszy i społeczności. W naszych działaniach wykorzystujemy głębokie zrozumienie ludzkiej biologii i stosujemy różne modalności, aby rozwijać pierwsze w swojej klasie metody leczenia lub terapie, które zapewniają lepsze wyniki. Nasze podejście opiera się na podejmowaniu odważnego ryzyka, zbilansowanego zwrotem z inwestycji dla zapewnienia długoterminowego wzrostu.

Deklaracja Safe Harbor firmy Biogen

Niniejsza informacja prasowa zawiera stwierdzenia dotyczące przyszłości, w tym dotyczące potencjalnych efektów klinicznych nusinersenu ; potencjalnych korzyści, bezpieczeństwa i skuteczności nusinersenu; programu rozwoju klinicznego nusinersenu; identyfikacji i leczenia SMA; naszego programu badawczo-rozwojowego w zakresie leczenia SMA; potencjału naszej działalności komercyjnej i rozwijanych programów terapeutycznych, w tym nusinersenu; oraz ryzyka i niepewności związanej z rozwojem i komercjalizacją leków. Stwierdzeniom dotyczącym przyszłości mogą towarzyszyć takie słowa, jak „mieć na celu”, „przewidywać”, „uważać”, „móc”, „szacować”, „oczekiwać”, „prognozować”, „zamierzać”, „może”, „planować”, „potencjalny”, „możliwy”, „będzie”, „byłby” i inne słowa i określenia o podobnym znaczeniu. Proces rozwoju i komercjalizacji leków wiąże się z wysokim ryzykiem – jedynie niewielka liczba badań i programów rozwoju leków daje efekt w postaci komercyjnego wprowadzenia produktu na rynek. Wyniki z wczesnych etapów badania klinicznego mogą nie pokrywać się całkowicie z pełnymi wynikami lub wynikami z późniejszych etapów bądź innych badań o szerszym zakresie – takie wyniki są niewystarczające do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu. Nie należy nadmiernie polegać na naszych oświadczeniach dotyczących przyszłości.

Stwierdzenia te wiążą się z ryzykiem i niepewnością, które mogą spowodować, że rzeczywiste wyniki będą istotnie różnić się od tych odzwierciedlonych w takich stwierdzeniach, w tym, m.in., z niepewnością osiągnięcia sukcesu w rozwoju i potencjalnego wprowadzenia na rynek nusinersenu; z ryzykiem, że możemy nie zrekrutować odpowiedniej liczby pacjentów do naszych badań klinicznych lub że rekrutacja zajmie dłużej niż przewidywaliśmy; z nieoczekiwanymi wątpliwościami, które mogą wyniknąć z dodatkowych danych, analiz lub wyników uzyskanych podczas naszych badań klinicznych; z tym, że organy regulacyjne mogą zażądać dodatkowych informacji lub dalszych badań, lub mogą nie zatwierdzić lub odmówić zatwierdzenia naszych proponowanych leków, w tym nusinersenu; z wystąpieniem niepożądanych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem; ryzykiem innych nieoczekiwanych przeszkód, kosztów lub opóźnień; niepowodzeniem w ochronie i egzekwowaniu naszych danych, własności intelektualnej i innych praw własności oraz niepewnością związaną z roszczeniami dotyczącymi własności intelektualnej i ich kwestionowaniem; roszczeniami dotyczącymi odpowiedzialności za produkt; wynikami operacyjnymi i sytuacją finansową. Powyżej wymieniono wiele, lecz nie wszystkie czynniki, które mogą sprawić, że rzeczywiste wyniki będą różniły się od naszych oczekiwań zawartych w stwierdzeniach dotyczących przyszłości. Inwestorzy powinni uwzględniać te ostrzeżenia oraz czynniki ryzyka wymienione w naszych najnowszych raportach rocznych i kwartalnych przesłanych do Komisji Papierów Wartościowych i Giełdy w USA. Niniejsze stwierdzenia dotyczą wyłącznie stanu na dzień publikacji niniejszej informacji prasowej.

Dokumenty referencyjne:

Arkusz danych podstawowych [Core Data Sheet], wer. 13, październik 2021. SPINRAZA. Biogen Inc, Cambridge, MA (USA)
Finkle et al. Cure SMA 2024. “Final Safety and Efficacy Data From the SHINE Study in Participants With Infantile-Onset and Later-Onset SMA.”