Pierwszy lek do stosowania w celu obniżenia stężenia tzw. „złego” cholesterolu. Novartis ze zgodą na obrót inklisiranem w UE

Pierwszy lek do stosowania w celu obniżenia stężenia tzw. „złego” cholesterolu dzięki dwóm dawkom rocznie został dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej. Badania kliniczne ORION wykazały, że inklisiran skutecznie i trwale obniża stężenia LDL-C nawet o 52 proc. u pacjentów, u których standardowe leczenie nie daje zadowalających efektów.

Choroby układu sercowo-naczyniowego  (ASCVD),  charakteryzują się występowaniem w tętnicach blaszek miażdżycowych, które mogą powodować zmniejszenie przepływu krwi, jak również z różnymi stanami medycznymi takimi jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, ból w klatce piersiowej (stabilna lub niestabilna dławica piersiowa), przemijający napad niedokrwienny, rewaskularyzacja i choroba tętnic obwodowych. ASCVD są przyczyną 85 proc. zgonów rocznie w Europie (3,9 mln). W Stanach Zjednoczonych związane z nią obciążenie jest większe niż w przypadku innych chorób przewlekłych. Aż 80 proc. pacjentów z grupy wysokiego ryzyka ma trudności z osiągnięciem zalecanego przez lekarzy stężenia cholestrolu LDL-C, stosując standardowe leczenie statynami.

W grudniu 2020 roku firma Novartis poinformowała o zatwierdzeniu przez Komisję Europejską (KE) inklisiranu do stosowania w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub dyslipidemią mieszaną. Zgoda została wydana w oparciu o wyniki badań klinicznych programu ORION, w których wykazano skuteczne i trwałe zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) nawet o 52% u pacjentów z podwyższonym stężeniem LDL-C pomimo stosowania maksymalnych tolerowanych dawek statyn. Po podaniu dawki początkowej i kolejnej dawki po 3 miesiącach inklisiran podawany dwa razy do roku wspomaga długoterminowe przestrzeganie przez pacjenta zaleceń terapeutycznych.

– Długotrwała ekspozycja na utrzymujące się podwyższone stężenie LDL-C istotnie zwiększa ryzyko ASCVD, co może prowadzić do groźnych dla życia powikłań sercowo-naczyniowych takich jak zawał serca lub udar mózgu. Inklisiran – małe interferujące RNA – jako pierwszy i jedyny w swojej klasie zapewnia skuteczne i trwałe obniżenie stężenia cholesterolu LDL – a tym samym daje szansę na jeszcze skuteczniejsze leczenie podwyższonego stężenia LDL-C, będącego niezwykle ważnym, modyfikowalnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Na podstawie dostępnych wyników badań, można zdecydowanie założyć, że dzięki tylko dwóm dawkom rocznie, podawanym przez personel medyczny, inklisiran będzie stanowił odpowiedź na bardzo istotne wyzwania związane z przestrzeganiem zaleceń, poprawiając efekt terapeutyczny i jego utrzymywanie się — powiedział prof. Maciej Banach, przewodniczący Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego oraz Sekretarz Generalny Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego.

Inklisiran został zarejestrowany do stosowania w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub dyslipidemią mieszaną:

• w skojarzeniu ze statyną lub statyną z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, którzy nie są w stanie osiągnąć docelowego stężenia LDL-C po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, lub
• w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów nietolerujących statyn lub takich, u których statyna jest przeciwwskazana.

W trzech badaniach klinicznych ORION (9,10,11) z udziałem pacjentów przyjmujących inklisiran obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C w każdym 6-miesięcznym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Wykazano redukcję stężenia LDL-C od 48 proc. do 52 proc. w porównaniu do grupy leczonej placebo oraz zmniejszenie stężenia LDL-C od 44 proc. do 54 proc. W badaniach tych inklisiran był dobrze tolerowany, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które pojawiały się u mniej niż 3 proc. pacjentów były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle stawów, zakażenia układu moczowego, biegunka, zapalenie oskrzeli, ból kończyn i duszność. Objawy te zwykle były łagodne, a żadne z nich nie było ciężkie ani uporczywe.

Produkt i nazwa handlowa są obecnie poddawane ocenie przez FDA.

Informacje dodatkowe:

W badaniach III fazy inklisiran był dobrze tolerowany. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (pojawiającymi się u ≥ 3% pacjentów leczonych inklisiranem i występującymi częściej niż w grupie placebo) były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle stawów, zakażenia układu moczowego, biegunka, zapalenie oskrzeli, ból kończyn i duszność. Wśród nich najczęściej występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Objawy te były zwykle łagodne, a żadne z tych działań nie było ciężkie ani uporczywe.

Informacje szczegółowe o badaniach III fazy ORION (9,10,11) dotyczących obniżania stężenia LDL-C

ORION-9 było kluczowym, randomizowanym badaniem III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, mającym na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji soli sodowej inklisiranu 300 mg (co odpowiada 284 mg inklisiranu) podawanej podskórnie przez personel medyczny. Począwszy od dawki początkowej, inklisiran podawano ponownie po 3 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy u 482 uczestników z klinicznymi lub genetycznymi dowodami na heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną (HeFH) i podwyższonym poziomem cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) pomimo stosowania maksymalnych tolerowanych dawek leków obniżających stężenie LDL-C (np. statyny lub ezetymibu). W badaniu  ORION- 9 w grupie  leczonych inklisiranem wykazano po 17 miesiącach redukcję stężenia LDL-C o 48% (p < 0,0001) w porównaniu do grupy leczonej placebo oraz zmniejszenie stężenia LDL-C o 44% (p < 0,0001) w okresie od 3 do 18 miesięcy. Badanie to zostało przeprowadzone w 46 ośrodkach w ośmiu krajach.

ORION-10 było kluczowym, randomizowanym badaniem III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, mającym na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji soli sodowej inklisiranu 300 mg (co odpowiada 284 mg inklisiranu) podawanej podskórnie przez personel medyczny. Począwszy od dawki początkowej, inklisiran podawano ponownie po 3 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy u 1561 uczestników z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego (ang. atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) i podwyższonym stężeniem LDL-C pomimo stosowania maksymalnych tolerowanych dawek leków obniżających stężenie LDL-C (np. statyny i/lub ezetymibu). W badaniu ORION-10 w grupie leczonych inklisiranem wykazano po 17 miesiącach terapii redukcję stężenia LDL-C o 52% (p < 0,0001)  w porównaniu do grupy leczonej placebo oraz zmniejszenie stężenia LDL-C o 54% (p < 0,0001)  okresie od 3 do 18 miesięcy. Badanie przeprowadzono w 145 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych.

ORION-11 było kluczowym, randomizowanym badaniem III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, mającym na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji soli sodowej inklisiranu 300 mg (co odpowiada 284 mg inklisiranu) podawanej podskórnie przez personel medyczny. Począwszy od dawki początkowej, inklisiran podawano ponownie po 3 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy u 1617 pacjentów z ASCVD lub chorobami równoważnymi pod względem ryzyka z ASCVD i podwyższonym stężeniem LDL-C pomimo maksymalnej tolerowanej dawki statyny (z ezetymibem lub bez). W badaniu ORION-11 w grupie leczonych inklisiranem wykazano po 17 miesiącach terapii redukcję stężenia LDL-C o 50% (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia LDL-C o 49% (p < 0,0001) w okresie od 3 do 18 miesięcy. Międzynarodowe badanie przeprowadzono w 70 ośrodkach w siedmiu krajach.

Miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego (ASCVD)

Miażdżyca oznacza odkładanie się w czasie lipidów, głównie cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), na wewnętrznej wyściółce tętnic. Nieoczekiwane rozerwanie blaszki miażdżycowej może spowodować miażdżycowy epizod sercowo-naczyniowy, taki jak zawał serca lub udar mózgu. ASCVD odpowiada za ponad 85% wszystkich zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. ASCVD jest główną przyczyną zgonów w Unii Europejskiej, a związane z nią obciążenie w Stanach Zjednoczonych jest większe niż w przypadku innych chorób przewlekłych. Choroby równoważne pod względem ryzyka z ASCVD to choroby, które wiążą się z podobnym ryzykiem wystąpienia incydentu ASCVD (np. cukrzyca, heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna)

Piśmiennictwo

1. Raal F, Kallend D, Ray K, et al. Inklisiran for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382(16):1520–1530.

2. Ray K, Wright R, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inklisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507–1519.

3. Dyrbuś K, Gąsior M, Penson P, Ray KK, Banach M. Inclisiran-New hope in the management of lipid disorders? J Clin Lipidol. 2020 Jan-Feb;14(1):16-27.

4. European Heart Network. European Cardiovascular Disease Statistics 2017 edition. Available from:http://www.ehnheart.org/cvd-statistics/cvd-statistics-2017 [Last accessed: November 2020].

5. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, Giovas P, Bray S, Kiru G, Murphy J, Banach M, De Servi S, Gaita D, Gouni-Berthold I, Hovingh GK, Jozwiak JJ, Jukema JW, Kiss RG, Kownator S, Iversen HK, Maher V, Masana L, Parkhomenko A, Peeters A, Clifford P, Raslova K, Siostrzonek P, Romeo S, Tousoulis D, Vlachopoulos C, Vrablik M, Catapano AL, Poulter NR; DA VINCI study. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2020 Aug 28:zwaa047. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa047. 

6. Banach M, Stulc T, Dent R, Toth PP. Statin non-adherence and residual cardiovascular risk: There is need for substantial improvement. Int J Cardiol. 2016 Dec 15;225:184-196. 

7. Wong ND, Young D, Zhao Y, et al. Prevalence of the American College of Cardiology/American Heart Association statin eligibility groups, statin use, and low-density lipoprotein cholesterol control in US adults using the National Health and Nutrition Examination Survey 2011–2012. J Clin Lipidol. 2016;10(5):1109–1118.

8. Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1141–1156.

9. gov. ORION -9, -10, -11. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03397121; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399370; https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03400800[Last accessed: November 2020].

10. Mayo Clinic. Arteriosclerosis / atherosclerosis. Available from: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/arteriosclerosis-atherosclerosis/symptoms-causes/[Last accessed: November 2020].

11. Goldstein J, Brown M. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell. 2015;161(1):161–172.

12. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs). Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)[Last accessed: September 2020].

13. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke Statistics–2012 update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1):e2–e220.

14. Kim H, Kim S, Han S, et al. Prevalence and incidence of atherosclerotic cardiovascular disease and its risk factors in Korea: a nationwide population-based study. BMC Public Health. 2019;19(1):1112.

15. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25):3143–3421.

PL2102220459