Badania prowadzone na Uniwersytet Jagielloński wskazują na nowy kierunek w terapii przeciwnowotworowej, oparty na precyzyjnym zakłócaniu procesów replikacji i naprawy DNA w komórkach nowotworowych. Naukowcy koncentrują się na zablokowaniu funkcji białka PCNA, które odgrywa fundamentalną rolę w cyklu komórkowym i umożliwia intensywne namnażanie się komórek nowotworowych.
Rola białka PCNA w replikacji DNA
PCNA jest jednym z kluczowych elementów aparatu replikacyjnego komórki. Tworzy charakterystyczną strukturę pierścienia, który otacza helisę DNA i umożliwia sprawne działanie enzymów odpowiedzialnych za syntezę nowego materiału genetycznego. Białko to pełni również istotną funkcję w procesach naprawczych DNA, co czyni je szczególnie ważnym w kontekście komórek nowotworowych, które cechują się wysoką aktywnością proliferacyjną.
Zaburzenie funkcjonalności PCNA prowadzi do poważnych konsekwencji dla komórki. Jak podkreślają badacze, brak sprawnego działania tego białka skutkuje niemożnością prawidłowego powielania materiału genetycznego oraz ograniczeniem zdolności jego naprawy, co może doprowadzić do śmierci komórki.
Strategia „konia trojańskiego” w terapii przeciwnowotworowej
Nowatorskie podejście opracowywane przez krakowski zespół polega na wykorzystaniu cząsteczek, które działają selektywnie w komórkach nowotworowych. Jak wyjaśnia dr hab. Wojciech Strzałka z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego (WBBiB UJ): „Pracujemy nad znalezieniem cząsteczek, które po przedostaniu się do komórek rakowych mają działać jak koń trojański. Oczekujemy, iż ich działanie spowoduje, że mechanizm replikacji DNA zostanie zaburzony, co oznacza, że komórki, w których takie cząsteczki się znajdą, nie będą mogły się dzielić. Mówiąc wprost, próbujemy wyeliminować wybrane aktywności białka PCNA, bez którego nie są możliwe podziały komórek”.
Podejście to różni się od dotychczasowych strategii, które skupiały się głównie na blokowaniu interakcji PCNA z innymi białkami. W tym przypadku naukowcy proponują wcześniejsze zatrzymanie procesu – uniemożliwienie samego połączenia PCNA z DNA.
Aptamery DNA jako narzędzie blokowania podziałów komórkowych
Kluczowym osiągnięciem zespołu jest opracowanie jednoniciowego aptameru DNA o wysokim powinowactwie do PCNA. Cząsteczka ta skutecznie konkuruje z naturalnym DNA o wiązanie z białkiem, blokując jego funkcję.
Jak tłumaczy dr Arkadiusz Borek z WBBiB UJ: „Brak funkcjonalnego pierścienia PCNA uniemożliwia prawidłowe powielanie DNA w komórce, jak i jego efektywną naprawę. Oznacza to, że komórka z taką dysfunkcją może zostać wprowadzona w stan stresu replikacyjnego co ostatecznie może doprowadzić do jej śmierci”.
Z kolei dr hab. Wojciech Strzałka dodaje: „Odkryta przez nas cząsteczka należy do kategorii aptamerów DNA, czyli jednoniciowych cząsteczek kwasu deoksyrybonukleinowego o długości kilkudziesięciu nukleotydów. Opracowaliśmy szczególny aptamer DNA, który wykazuje na tyle wysokie powinowactwo do białka PCNA, że jest w stanie nie dopuścić do jego połączenia się z dwuniciowym DNA. Wykorzystując unikatowe własności aptameru DNA wiążącego PCNA, prowadzimy badania, których celem jest identyfikacja innych, niskocząsteczkowych związków blokujących możliwość wiązania przez PCNA dwuniciowego DNA znajdującego się w jądrach komórkowych”.
Potencjał kliniczny i przyszłość badań
Opracowywana technologia może znaleźć zastosowanie w nowoczesnych terapiach celowanych. Szczególnie istotne jest to, że potencjalne inhibitory PCNA mogłyby być dostarczane bezpośrednio do komórek nowotworowych przy użyciu zaawansowanych systemów transportu leków, co ograniczałoby wpływ na zdrowe tkanki.
Jak zauważa dr hab. Monika Bzowska prof. UJ: „Proponowane przez nas rozwiązanie może potencjalnie znaleźć praktyczne zastosowanie, ponieważ poszukiwane przez nas cząsteczki mogłyby być dostarczone do komórek nowotworowych bezpośrednio za pomocą zaawansowanych i już istniejących nośników leków. W ten sposób można ograniczyć ryzyko, że inhibitor podziałów komórkowych zaburzy u pacjentów dzielenie się komórek zdrowych. Poza tym wyobrażam sobie, że w przypadku powodzenia, dzięki dalszym badaniom przedklinicznym, można będzie opracować cząsteczki o ulepszonych parametrach, które będą skutecznie blokować aktywność PCNA w komórkach”.
Co więcej, blokowanie aktywności PCNA może zwiększyć skuteczność istniejących terapii, w tym chemioterapii opartej na uszkadzaniu DNA. Ograniczenie zdolności komórek nowotworowych do naprawy materiału genetycznego może znacząco zwiększyć ich wrażliwość na leczenie.
Opracowanie metody blokowania interakcji PCNA z DNA stanowi istotny krok w kierunku bardziej selektywnych i skutecznych terapii przeciwnowotworowych. Choć badania znajdują się na wczesnym etapie, ich wyniki wskazują na możliwość stworzenia nowej klasy leków, które będą działać na fundamentalne procesy biologiczne komórek nowotworowych. Równolegle trwają prace nad identyfikacją związków niskocząsteczkowych oraz rozwijaniem testów umożliwiających ocenę ich skuteczności.
Leczenie nowotworów krwi coraz bliżej codzienności pacjenta. Mniej hospitalizacji, więcej szans
Czy można wierzyć AI w sprawach zdrowia? Gdy algorytm zaczyna wprowadzać w błąd
