Lek Tofersen stosowany w leczeniu rzadkiej, genetycznej postaci ALS dopuszczony do obrotu w UE

Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach leku tofersen w leczeniu osób dorosłych ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) związanym z mutacją w genie dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1-ALS), utrzymując jednocześnie status leku sierocego dla terapii. Tofersen jest pierwszą zatwierdzoną w Unii Europejskiej terapią ukierunkowaną na genetyczną przyczynę ALS, która jest również znaną jako choroba neuronu ruchowego (motor neuron disease, MND).

Stwardnienie zanikowe boczne (ang. amyotrophic lateral sclerosis, ALS) z mutacją w genie SOD1 to wyniszczająca, śmiertelna i niezwykle rzadka genetyczna postać ALS, na którą szacuje się, że w Europie choruje mniej niż 1000 osób ¹
Tofersen to trzeci lek firmy Biogen mający zastosowanie w obszarze leczenia chorób rzadkich, który został zatwierdzony w UE. Pokazuje to zaangażowanie firmy w zwalczanie chorób o znacząco niezaspokojonych potrzebach terapeutycznych
Dzięki tofersenowi Biogen wspiera rozwój badań nad rolą neurofilamentów jako narzędzia do optymalizacji projektowania badań klinicznych, stwarzając tym samym możliwość przyspieszenia dalszych przełomowych odkryć w tej dziedzinie

Lek Tofersen – pierwsze rozwiązanie terapeutyczne w leczeniu rzadkiej, genetycznej postaci ALS – dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej

„Zatwierdzenie tofersenu przez Komisję Europejską jest świadectwem niezachwianego poświęcenia społeczności ALS – osób żyjących z chorobą i ich bliskich, naukowców, klinicystów i rzeczników – którzy wspólnie pracowali przez ostatnie dwadzieścia lat, aby wprowadzić tę ważną, nową terapię dla społeczności pacjentów z ALS z mutacją w genie SOD1” – powiedziała dr Stephanie Fradette, kierownik Działu Rozwoju Nerwowo-Mięśniowego w Biogen. „Współpracujemy ze środowiskiem medycznym i lokalnymi władzami, aby jak najszybciej udostępnić leczenie osobom w regionie, żyjącym ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) z mutacją w genie SOD1.”

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla tofersenu zostało udzielone w procedurze dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Zastosowanie takiej procedury jest zalecane, gdy ocena korzyści do ryzyka leczenia określona jest jako korzystna, ale ze względu na rzadkość choroby jest mało prawdopodobne, aby można było uzyskać wyczerpujące dane w normalnych warunkach stosowania. Europejska Agencja Leków (EMA) zarekomendowała utrzymanie statusu leku sierocego dla tofersenu w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS).

„Dopuszczenie tofersenu do obrotu stanowi zmianę paradygmatu w leczeniu ALS z mutacją w genie SOD1, dając nadzieję pacjentom i ich bliskim, którzy od dawna czekali na jakiś przełom” – powiedział dr Philip Van Damme, profesor neurologii i dyrektor Ośrodka Referencyjnego Chorób Nerwo-Mięśniowych w Szpitalu Uniwersyteckim w Leuven w Belgii. „Europejska Akademia Neurologii potwierdziła nowe wytyczne dotyczące leczenia ALS, które mówią, że tofersen powinien być stosowany jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z ALS z mutacją w genie SOD1.”

Zatwierdzenie tofersenu opiera się na całości dowodów, w tym na ukierunkowanym mechanizmie działania, biomarkerach i danych klinicznych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 VALOR (n=108), pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 w celu leczenia tofersenem w dawce 100 mg (n=72) lub placebo (n=36) przez 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitej punktacji w skali ALS Functional Ratings Scale-Revised od wartości wyjściowej do 28. tygodnia. W ujęciu liczbowym wyniki badania wyraźnie przemawiały na korzyść tofersenu, ale nie były istotne statystycznie (populacja ITT: skorygowana średnia różnica tofersen-placebo [95% CI]: 1,4 [-1,3, 4,1]). W 28. tygodniu średni poziom łańcucha lekkiego neurofilamentu (NfL) w osoczu, markera uszkodzenia aksonów i neurodegeneracji, obniżył się o 55% (średnia geometryczna w stosunku do wartości wyjściowej) u uczestników badania leczonych tofersenem (ITT), w porównaniu do 12% wzrostu w przypadku grupy otrzymującej placebo (różnica w średnich geometrycznych dla tofersenu i placebo): 60% (95% CI: 51%, 67%)). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi (mogącymi dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) zgłaszanymi u uczestników leczonych tofersenem były: ból (ból pleców, ból rąk lub nóg), uczucie zmęczenia, ból mięśni i stawów, gorączka oraz wzrost stężenia białka i/lub liczby białych krwinek występujących w płynie otaczającym mózg i rdzeń kręgowy.

„W EUpALS jesteśmy podekscytowani faktem, że osoby z ALS z mutacją SOD1 w Europie będą miały dostęp do tofersenu, pierwszego leku ukierunkowanego na genetyczną przyczynę ALS. To kamień milowy dla społeczności ALS, pokazujący, że stwardnienie zanikowe boczne jest chorobą, którą można leczyć” – powiedziała Evy Reviers, prezeska European Organisation for Professionals and People living with ALS (EUpALS). „Jako przedstawicielka europejskiej społeczności, bardzo cieszę się wejściem w nowy etap wspólnej walki z ALS. Dziękujemy firmie Biogen za wiele lat pionierskich wysiłków naukowych i klinicznych, które doprowadziły do tego sukcesu medycznego.”

Biogen jest zaangażowany w ścisłą współpracę ze wszystkimi zainteresowanymi stronami, aby umożliwić dostęp do tego leczenia kwalifikującym się pacjentom w Europie. Dzięki programowi wczesnego dostępu firmy Biogen około 330 osób z ALS z mutacją SOD1 otrzymało leczenie w 18 państwach Unii Europejskiej.

Tofersen jest również zatwierdzony do użytku w Stanach Zjednoczonych.

Czym jest tofersen?

Tofersen jest antysensownym oligonukleotydem (ASO) stworzonym tak, aby wiązać się z mRNA genu SOD1 w celu zmniejszenia produkcji białka SOD1. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła tofersen w przyspieszonym trybie w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) u osób dorosłych, które mają mutację w genie dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1). Wskazanie to zostało zatwierdzone w trybie przyspieszonej rejestracji w oparciu o zmniejszenie stężenia łańcuchów lekkich neurofilamentów w osoczu obserwowane u pacjentów leczonych tofersenem. Dalsze kroki dotyczące zatwierdzenia dla tego wskazania mogą być zależne od weryfikacji korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających.²Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach i nadała status leku sierocego dla tofersenu.

Firma Biogen odkupiła licencję na tofersen od Ionis Pharmaceuticals na podstawie umowy o współpracy w zakresie rozwoju i licencji. Tofersen został odkryty przez Ionis.

Oprócz trwającej otwartej fazy (OLE) badania 3 fazy VALOR, tofersen jest badany w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy ATLAS w celu oceny, czy tofersen może opóźnić wystąpienie objawów klinicznych u pacjentów presymptomatycznych z mutacją w genie SOD1 oraz biomarkerami świadczącymi o aktywności choroby (podwyższony poziom NfL w osoczu). Więcej szczegółów na temat badania ATLAS (NCT04856982) można znaleźć na stronie clinicaltrials.gov.

O stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS) i SOD1-ALS

Stwardnienie zanikowe boczne (ang. amyotrophic lateral sclerosis, ALS) jest rzadką, postępującą i śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje utratę neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym, które są odpowiedzialne za kontrolowanie dobrowolnych ruchów mięśni. Osoby z ALS doświadczają osłabienia i zaniku mięśni, co powoduje, że tracą niezależność, ponieważ stopniowo tracą zdolność poruszania się, mówienia, jedzenia i w końcu oddychania. Średnia długość życia osób z ALS wynosi trzy do pięciu lat od momentu wystąpienia objawów.³

Z ALS związanych jest wiele genów. Badania genetyczne pomagają określić, czy u danej osoby ALS jest związane z mutacją genetyczną, nawet jeśli w jej rodzinie nie było znanych przypadków tej choroby. Mutacje w genie SOD1 są odpowiedzialne za około 2% przypadków z około 168 000 osób, które chorują na ALS na całym świecie (SOD1-ALS). ¹ Ponad 15% osób z ALS ma genetyczną postać choroby;⁴ mimo, że w rodzinie mogły jednak nie występować wcześniejsze przypadki tej choroby. ¹

U osób z ALS z mutacją w genie SOD1 organizm wytwarza toksyczną, nieprawidłowo sfałdowaną formę białka SOD1. Toksyczne białko powoduje degenerację neuronów ruchowych, co prowadzi do postępującego osłabienia mięśni, utraty funkcji, a w końcu do śmierci.⁴

Zaangażowanie firmy Biogen w walkę z ALS

Od ponad dekady firma Biogen jest zaangażowana w rozwój badań nad ALS, aby zapewnić głębsze zrozumienie wszystkich form tej choroby. Biogen kontynuuje pionierskie inwestycje w badania, pomimo podjęcia trudnej decyzji o zaprzestaniu w 2013 r. będących w późnym stadium rozwoju prac nad lekiem na ALS. Biogen wdrożył istotne wnioski z działań do portfolio aktywów służących leczeniu genetycznych i innych form ALS w celu zwiększenia prawdopodobieństwa wprowadzenia potencjalnej terapii dla pacjentów, którzy jej potrzebują. Obejmują one ocenę genetyczną w celu potwierdzenia celu terapeutycznego w określonych populacjach pacjentów, poszukiwanie najodpowiedniejszych metod dla każdego celu i stosowanie czułych klinicznych punktów końcowych. Oprócz tofersenu spółka posiada szereg leków badanych, w tym podejmuje wysiłek na rzecz terapii ukierunkowanej na proteinopatię związaną z białkiem TDP43, dedykowaną szerokiej populacji pacjentów chorujacych na ALS. Zaburzenie funkcji białka TDP43 dotyczy 97% chorych na ALS i jest uważane za symptom stwardnienia zanikowego bocznego.

Biogen

Firma Biogen, założona w 1978 roku, jest wiodącą firmą biotechnologiczną, która jest pionierem w dziedzinie innowacji w nauce, mającą na celu dostarczanie nowych leków, które zmieniają życie pacjentów i tworzą wartość dla akcjonariuszy i społeczności, w których działamy. Wykorzystujemy szeroką wiedzę i głębokie zrozumienie ludzkiej biologii i różne modalności, aby rozwijać pierwsze w swojej klasie metody leczenia lub terapie, które zapewniają lepsze wyniki. Nasze podejście polega na podejmowaniu odważnego ryzyka, zrównoważonego zwrotem z inwestycji w celu zapewnienia długoterminowego wzrostu.

Deklaracja Safe Harbor firmy Biogen

Niniejsza informacja prasowa zawiera stwierdzenia dotyczące przyszłości, potencjalnych efektów klinicznych tofersenu; potencjalnych korzyści, bezpieczeństwa i skuteczności tofersenu; programu rozwoju klinicznego tofersenu; identyfikacji i leczenia ALS; naszego programu badawczo-rozwojowego w zakresie leczenia ALS; potencjału naszej działalności komercyjnej i rozwijanych programów terapeutycznych, w tym tofersenu; oraz ryzyka i niepewności związanej z rozwojem i komercjalizacją terapii. Stwierdzeniom dotyczącym przyszłości mogą towarzyszyć takie słowa, jak „mieć na celu”, „przewidywać”, „uważać”, „móc”, „szacować”, „oczekiwać”, „prognozować”, „zamierzać”, „może”, „planować”, „potencjalny”, „możliwy”, „będzie”, „byłby” i inne słowa i określenia o podobnym znaczeniu. Proces rozwoju i komercjalizacji leków wiąże się z wysokim ryzykiem – jedynie niewielka liczba badań i programów rozwoju leków daje efekt w postaci komercyjnego wprowadzenia produktu na rynek. Wyniki z wczesnych etapów badania klinicznego mogą nie pokrywać się całkowicie z pełnymi wynikami lub wynikami z późniejszych etapów bądź innych badań o szerszym zakresie – takie wyniki są niewystarczające do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu. Nie należy nadmiernie polegać na naszych oświadczeniach dotyczących przyszłości.

Stwierdzenia te wiążą się z ryzykiem i niepewnością, które mogą spowodować, że rzeczywiste wyniki będą istotnie różnić się od tych odzwierciedlonych w takich stwierdzeniach, w tym, m.in., z niepewnością osiągnięcia sukcesu w rozwoju i potencjalnego wprowadzenia na rynek tofersenu; z ryzykiem, że możemy nie zrekrutować odpowiedniej liczby pacjentów do naszych badań klinicznych lub że rekrutacja zajmie dłużej niż przewidywaliśmy; z nieoczekiwanymi wątpliwościami, które mogą wyniknąć z dodatkowych danych, analiz lub wyników uzyskanych podczas naszych badań klinicznych; z tym, że organy regulacyjne mogą zażądać dodatkowych informacji lub dalszych badań, lub mogą nie zatwierdzić lub odmówić zatwierdzenia naszych proponowanych leków, w tym tofersenu; z wystąpieniem niepożądanych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem; ryzykiem innych nieoczekiwanych przeszkód, kosztów lub opóźnień; niepowodzeniem w ochronie i egzekwowaniu naszych danych, własności intelektualnej i innych praw własności oraz niepewnością związaną z roszczeniami dotyczącymi własności intelektualnej i ich kwestionowaniem; roszczeniami dotyczącymi odpowiedzialności za produkt; wynikami operacyjnymi i sytuację finansową. Powyżej wymieniono wiele czynników, lecz nie wszystkie, które mogą sprawić, że rzeczywiste wyniki będą różniły się od naszych oczekiwań zawartych w stwierdzeniach dotyczących przyszłości. Inwestorzy powinni uwzględniać te ostrzeżenia oraz czynniki ryzyka wymienione w naszych najnowszych rocznych i kwartalnych raportach przesłanych do Komisji Papierów Wartościowych i Giełdy w USA. Niniejsze stwierdzenia dotyczą wyłącznie stanu na dzień publikacji niniejszej informacji prasowej. Nie podejmujemy żadnych zobowiązań do publicznej aktualizacji jakichkolwiek stwierdzeń dotyczących przyszłości.

Referencje:

Brown CA, Lally C, Kupelian V, Flanders WD. Estimated Prevalence and Incidence of Amyotrophic Lateral Sclerosis and SOD1 and C9orf72 Genetic Variants. Neuroepidemiology 2021;55(5), s. 342-353. DOI: 10.1159/000516752. Epub 2021 Jul 9.
QALSODY Prescribing Information, Cambridge, MA: Biogen.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)dostępne na: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/amyotrophic-lateral-sclerosis-als dostęp: kwiecień 2024.
Akcimen F, Lopez E.R., Landers J.E., et al. Amyotrophic lateral sclerosis: translating genetic discoveries into therapies, Nat Rev Genet, 2023. https://doi.org/10.1038/s41576-023-00592-y.

Moc komórek macierzystych w chorobach neurologicznych

^{Źródło: materiały prasowe}

Tags: dr Philip Van Damme dr Stephanie Fradette Evy Reviers NEUROLOGIA stwardnienie zanikowe boczne tofersen