Spersonalizowanie leczenia raka piersi do konkretnej pacjentki – to cel projektu badawczego, który ruszył na Uniwersytecie Medycznym we Wrocławiu. Niekomercyjne badanie kliniczne PRIORITY, na które uczelnia otrzymała 34,1 mln zł z Agencji Badań Medycznych, jest zaplanowane na osiem lat i obejmie 440 pacjentek z rakiem piersi HER2-ujemnym. W ramach projektu naukowcy zastosują transkryptomikę przestrzenną, która pozwala analizować zmiany nowotworowe na poziomie molekularnym.
Badanie PRIORITY jest odpowiedzią na praktyczne pytanie, z jakim mierzą się lekarze i pacjentki z rakiem piersi HER2-ujemnym: czy sama kolejność podawania powszechnie stosowanych leków przed operacją (tzw. chemioterapii neoadiuwantowej) może zwiększyć skuteczność terapii i dla kogo będzie najkorzystniejsza. Zespół UMW sprawdzi dwie równorzędnie dziś stosowane w terapii sekwencje leczenia i zestawi je z poziomem ekspresji białka PIP, tzw. białka indukowanego prolaktyną. To właśnie ten biomarker może stać się drogowskazem, który pomoże lepiej dopasować leczenie do konkretnej pacjentki i ograniczyć działania niepożądane.
– Zależy nam, by decyzja o terapii była podejmowana nie tylko na podstawie rutynowych badań, ale także z wykorzystaniem informacji dotyczących biologii guza – podkreśla prof. Piotr Dzięgiel, kierownik naukowy projektu. – Jeśli potwierdzimy nasze hipotezy, lekarze dostaną wiarygodną wskazówkę, od czego zacząć leczenie, aby zwiększyć szansę na całkowitą odpowiedź przedoperacyjną, a pacjentki – większą szansę na skuteczniejszą, personalizowaną terapię.
Rak piersi jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u kobiet na świecie. Co roku rozpoznaje się go u ponad 2 milionów kobiet na świecie, z których umiera kilkaset tysięcy. U większości chorych stwierdza się raka piersi HER2-ujemnego, czyli takiego, w którym komórki nowotworowe nie mają nadmiernej ilości tego białka. Do oceny, jak bardzo choroba jest zaawansowana, stosuje się klasyfikację TNM. W tym systemie litera T opisuje wielkość guza w piersi, litera N informuje, czy nowotwór zajął okoliczne węzły chłonne, natomiast litera M wskazuje, czy doszło do powstania przerzutów odległych, na przykład do płuc czy kości. Najczęściej rak piersi jest wykrywany jeszcze w stadium miejscowym, czyli wtedy, gdy choroba jest ograniczona do piersi i ewentualnie okolicznych węzłów chłonnych, ale nie ma odległych przerzutów.
Standardowe leczenie we wczesnym raku piersi zazwyczaj polega na operacyjnym usunięciu guza lub całej piersi, a następnie na zastosowaniu radioterapii i chemioterapii, które mają unicestwić ewentualne pozostałe komórki nowotworowe. Coraz większe znaczenie zyskuje jednak leczenie przedoperacyjne, określane jako neoadiuwantowe leczenie systemowe. Polega ono na podawaniu chemioterapii lub innych leków działających ogólnoustrojowo jeszcze przed zabiegiem operacyjnym. Takie postępowanie pozwala często zmniejszyć guz, co może umożliwić mniej rozległą operację, a dodatkowo daje lekarzom cenną informację o tym, jak nowotwór reaguje na zastosowane leki. Dzięki postępowi w diagnostyce i terapii ponad 70 procent pacjentek z wczesnym rakiem piersi żyje co najmniej dziesięć lat od rozpoznania. Niestety, w przypadku miejscowo znacznie zaawansowanego raka piersi ryzyko nawrotu choroby oraz pojawienia się przerzutów nadal pozostaje wysokie, co znacząco utrudnia leczenie tej grupy chorych.
W leczeniu przedoperacyjnym zwykle stosuje się tak zwaną sekwencyjną chemioterapię, czyli podawanie różnych leków cytostatycznych po kolei. Bardzo często są to schematy oparte na dwóch głównych grupach leków. Badania sugerują, że wybór kolejności ich podawania ma znaczenie i warto dalej badać tę kwestię.
Istotną rolę w tych rozważaniach może odegrać białko PIP. Zespół prof. Dzięgiela wykazał w badaniach przedklinicznych, że gen PIP jest silnie aktywny u pacjentek z rakiem piersi, które dobrze reagują na standardową chemioterapię. PIP jest glikoproteiną, czyli białkiem połączonym z cząsteczkami cukrowymi, której produkcję pobudza hormon prolaktyna. Białko to występuje w różnych płynach ustrojowych człowieka i już obecnie bywa wykorzystywane jako biomarker diagnostyczny w raku piersi. Badania prowadzone w Zakładzie Histologii i Embriologii UMW pokazały, że wysoka ekspresja PIP, czyli jego duża ilość w komórkach nowotworowych, zwiększa ich wrażliwość na chemioterapię i wiąże się z lepszą odpowiedzią na leczenie. Oznacza to, że PIP może pełnić rolę markera rokowniczego, związanego z przewidywanym przebiegiem choroby, a także markera predykcyjnego, który pomaga ocenić, czy dana pacjentka będzie dobrze reagowała na określony schemat chemioterapii.
– W ramach projektu przeprowadzimy randomizowane badanie kliniczne fazy IV, czyli takie, które odbywa się w warunkach zbliżonych do codziennej praktyki klinicznej – tłumaczy prof. Dzięgiel. – Wezmą w nim udział dorosłe pacjentki z miejscowo lub regionalnie zaawansowanym rakiem piersi w stopniu II lub III, u których nowotwór jest HER2-ujemny, co oznacza, że nie wykazuje nadekspresji białka HER2. Pacjentki zostaną losowo przydzielone do dwóch grup, które będą się różniły kolejnością zastosowania dwóch standardowych sekwencji cytostatyków. W ten sposób będziemy mogli ocenić, która kolejność leczenia jest skuteczniejsza u chorych z taką postacią raka piersi.
Jednym z kluczowych elementów projektu będzie analiza ekspresji białka PIP. Naukowcy zbadają jego poziom zarówno w pierwotnym guzie piersi, jak i w krążących komórkach nowotworowych, czyli komórkach raka, które przedostały się do krwiobiegu. Dodatkowo przeprowadzą zaawansowaną analizę transkryptomu, czyli profilu aktywności genów w komórkach nowotworowych. Celem tych badań będzie sprawdzenie, czy poziom PIP może być wykorzystany jako wskaźnik przewidujący skuteczność chemioterapii oraz pomagający w wyborze optymalnej sekwencji leczenia dla konkretnej pacjentki. Mówiąc prościej, naukowcy chcą ustalić, czy na podstawie cech molekularnych guza, takich jak ekspresja PIP, da się lepiej dopasować terapię tak, aby zwiększyć szansę na powodzenie leczenia u poszczególnych kobiet.
Wrocławska szkoła PIP
PRIORITY wyrasta z wieloletniego, konsekwentnego programu badań zespołu Zakładu Histologii i Embriologii UMW, kierowanego przez prof. Piotra Dzięgiela, nad białkiem PIP (prolactin-induced protein) – glikoproteiną, którą wrocławski zespół zaczął traktować jak „barometr wrażliwości” guza na leczenie. Najpierw były analizy materiału klinicznego od pacjentek z rakiem piersi: porównując próbki kobiet dobrze odpowiadających na standardową chemioterapię z próbkami pacjentek opornych, badacze zauważyli, że wysoka ekspresja PIP częściej towarzyszy skutecznemu leczeniu, a niski poziom lub brak PIP częściej idzie w parze z opornością na cytostatyki. Ten trop potwierdziły badania ekspresji genów – PIP pojawiał się jako jeden z najbardziej wyraźnych sygnałów w grupie pacjentek dobrze odpowiadających na leczenie. Równolegle zespół pracował nad modelami laboratoryjnymi: przygotowano linie komórkowe różniące się poziomem PIP (PIP+ i PIP–), a następnie przeniesiono je do modeli zwierzęcych. W kontrolowanych warunkach można było zobaczyć to, czego domyślano się po obserwacjach klinicznych: komórki i guzy „bogate” w PIP reagowały na leki intensywniej – szybciej uruchamiały mechanizmy samobójczej śmierci komórki (apoptozę) i intensywniej zmniejszały się pod wpływem standardowych cytostatyków. Wyniki tych prac – publikowane m.in. w Scientific Reports i American Journal of Cancer Research – stworzyły spójny obraz: PIP może być praktycznym wskaźnikiem, który pomaga przewidzieć, czy dana chemioterapia „trafi” w guz.
Wrocławscy badacze nie poprzestali na obserwacji zależności statystycznych w modelach in vitro oraz in vivo. Opracowano i opatentowano metody wykrywania obniżonej podatności na chemioterapię z wykorzystaniem oceny PIP, a w laboratoriach UMW dopracowano „narzędzia pomiarowe”, które dziś trafią do badania klinicznego: klasyczną immunohistochemię (IHC) na materiałach z biopsji i po operacji, hybrydyzację in situ (CISH) do oceny mRNA PIP bezpośrednio w tkance, testy ELISA do pomiaru PIP w osoczu oraz analizę krążących komórek nowotworowych (CTC). Dzięki temu ten sam biomarker można będzie zobaczyć z różnych stron – w guzie, we krwi i „w ruchu” – a jego poziom i zmiany w trakcie terapii zestawić z realnym efektem klinicznym. Dodatkowo, w wybranej części próbek zespół zastosuje transkryptomikę przestrzenną, by zmapować, gdzie dokładnie w obrębie guza występują aktywne geny powiązane z PIP i czy ich rozmieszczenie ma znaczenie dla odpowiedzi na leczenie.
Na tej bazie rodzi się pytanie czysto praktyczne, które stawia PRIORITY: czy wiedza o PIP może pomóc nie tylko w zaplanowaniu leczenia tak, by zwiększyć szansę na całkowitą odpowiedź przed operacją? Badanie sprawdzi dwie równoważne dziś sekwencje standardowych leków i oceni, od której z nich warto zacząć przy określonym profilu PIP.
– Innymi słowy: przenosimy wnioski z laboratorium do gabinetu onkologa – dodaje prof. Piotr Dzięgiel. – Ostatecznie chodzi o to, by dostarczyć lekarzom wskazówki do decyzji terapeutycznych, najbardziej korzystnych dla pacjentki.
Projekt potrwa do 2033 r. i obejmie 440 pacjentek z różnych ośrodków w Polsce. To jedno z największych niekomercyjnych badań klinicznych polskiej onkologii ostatnich lat, finansowanych przez ABM.
UMW realizuje projekt we współpracy z Fundacją eRAKobiet – organizacją pacjencką, która wesprze rekrutację oraz komunikację z uczestniczkami. Dzięki temu informacje o badaniu trafią do kobiet, które mogą najbardziej skorzystać z udziału, a sam proces będzie zrozumiały i przyjazny.
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu dysponuje rzadkim w skali kraju połączeniem: silnym zapleczem klinicznym, nowoczesnymi laboratoriami histologicznymi i molekularnymi, doświadczeniem w prowadzeniu badań klinicznych oraz dojrzałą infrastrukturą biobankowania materiału (BioBank) oraz archiwizacją danych. To tutaj powstała koncepcja wykorzystania PIP jako praktycznego biomarkera doboru terapii. Finansowanie ABM pozwala zrobić następny krok: przetestować tę koncepcję w badaniu, które może na trwałe zmienić sposób leczenia HER2-ujemnego raka piersi w Polsce.
