O tym w jaki sposób skrócić ścieżkę diagnostyczną w raku płuca oraz jak badania genetyczne stają się istotną metodą diagnostyczną w przypadku rozpoznania nowotworu i warunkiem nowoczesnego leczenia – mówi dr hab. n. med. Andrzej Tysarowski, prezes Polskiej Koalicji Medycyny Personalizowanej.
Rak płuca jest nowotworem, w którym w ostatnim czasie pojawiło się najwięcej możliwości leczenia personalizowanego, dającego znakomite efekty. Jednak możliwości leczenia zależą od wykonania diagnostyki patomorfologicznej i molekularnej (genetycznej), która niestety wciąż nie zawsze jest wykonywana lub trwa bardzo długo, a pacjent traci szansę na efektywne leczenie. Jak tę ścieżkę diagnostyczną skrócić?
W przypadku raka płuca diagnostyka genetyczna musi być wykonywana najbardziej zaawansowanymi technikami biologii molekularnej, jak sekwencjonowanie następnej generacji (NGS). W tym nowotworze dostępnych jest najwięcej terapii celowanych, co oznacza, że musimy zbadać wiele tzw. celów molekularnych, oznaczyć wiele markerów genetycznych (genów i różnych rodzajów zaburzeń genetycznych w badanych genach. To sprawia, że technika użyta do badania musi być zaawansowana, umożliwiać wykonanie tych wszystkich badań jednocześnie, z jednej porcji materiału.
W raku płuca materiału tkankowego jest zwykle bardzo mało, dlatego jest on bardzo cenny.
Kiedy testy genetyczne wykonuje się pojedynczo, czyli badana się każdy marker genetyczny oddzielnie, prostymi metodami, wieloetapowo, czas badań znacząco się wydłuża. Może dojść do sytuacji, w której zabraknie materiału do badań przed zakończeniem procesu diagnostycznego. Proces bardziej zaawansowany, czyli sekwencjonowanie następnej generacji umożliwia jednoczasowe wykonanie kompleksowego badania genetycznego z jednej porcji materiału.
Jakie badania molekularne, w raku płuca, są dziś finansowane przez NFZ i co powinno się zmienić? Jak widzi Pan tę kwestię jako prezes Polskiej Koalicji Medycyny Personalizowanej?
Obecnie, gdy mamy dostępny materiał tkankowy od pacjenta z rakiem płuca, możliwe jest wykonanie panelu badań genetycznych kwalifikujących do dostępnych w Polsce programów lekowych. Natomiast równolegle toczy się wiele badań klinicznych z nowymi lekami, które lada chwila będą dostępne w nowych programach lekowych. W związku z wdrożeniem nowych terapii celowanych konieczne będzie oznaczanie kolejnych markerów genetycznych, które są warunkiem zastosowania leczenia, dlatego tzw. mały panel genetyczny NGS, finansowany na obecnym poziomie, będzie wkrótce niewystarczający. Jako środowisko onkologiczne apelowaliśmy do Ministerstwa Zdrowia, by zwróciło uwagę na indywidualną sytuację pacjenta z rakiem płuca i dopuściło możliwość finansowania nowoczesnego badania wielkoskalowego tzw. kompleksowego profilowania genetycznego (ang. Comprehensive genomic profiling – CGP). To badanie ma znacznie większy zakres analizy genetycznej w stosunku do metod genetycznych, które są obecnie finansowane i umożliwia wykonanie jednoczasowo kompleksowego profilowania genetycznego nowotworu. Dzięki CGP możliwe jest gruntowne przebadanie pacjenta z rakiem płuca, pozwalające ocenić wszystkie klasy mutacji w jednym badaniu, dające odpowiedź w zakresie dużej puli genów, i umożliwiające oznaczenie tzw. sygnatury genomowe, czyli np. niestabilność mikrosatelitarną (MSI) czy ładunek mutacyjny guza (TMB). Sama technologia nowoczesnych badań wielkoskalowych pozwala z dużą większą precyzją przebadać markery genetyczne, niż jest to wykonywane przy pomocy testów PCR, czy refundowanych obecnie małych paneli NGS.
W przypadku chorych na raka płuca bardzo ważne jest, by tę diagnostykę wykonać jednoczasowo i dokładnie.
Dla pacjenta ważny jest też czas, by diagnostyka była szybka.
Wchodząc z nowoczesną technologią wielkoskalową NGS, skracamy czas analizy. Mamy bardzo dokładnie przebadane markery, informacje, które wskazują, czy pacjent odpowie na terapie celowane, immunoterapię, jak pacjent będzie odpowiadał na leczenie danym lekiem, jak lek będzie metabolizowany, czy pojawi się cytotoksyczność. Mamy też informacje na temat innych chorób pacjenta uwarunkowanych genetycznie. Można powiedzieć, że mamy pełny, kliniczny profil genetyczny pacjenta. Zdarza się też, że materiału jest za mało lub jest on niediagnostyczny.
Technologia kompleksowego profilowania genetycznego pozwala na wykonanie badania o dużym zakresie na materiale z tzw. płynnej biopsji.
Płynna biopsja, czyli badanie wykonywane z krwi obwodowej?
Tak, biopsja płynna to badanie materiału genetycznego guza, ale ten materiał pozyskujemy z krwi obwodowej, ponieważ są w niej wolne kwasy nukleinowe, wydzielane m.in. przez komórki nowotworu. Są już technologie, które pozwalają na wyizolowanie frakcji pozakomórkowego DNA. Technologia NGS pozwalająca na wykonanie szerokiego badania na takim materiale jest zaliczana do kompleksowego profilowania genetycznego – obecnie nie jest ona finansowana przez NFZ. A chcielibyśmy mieć możliwość jej stosowania. To kolejny argument za wprowadzeniem badań CGP. Należy zwrócić uwagę na fakt, iż u znaczącej grupy pacjentów z rakiem płuca jest problem z pozyskaniem materiału tkankowego lub materiał jest niediagnostyczny. Takie rozwiązanie to jedyna droga, aby u pacjenta wdrożyć nowoczesne leczenie celowane.
Dlaczego tak ważna jest możliwość wykonywania płynnej biopsji?
Szacujemy, że u ok. 30 proc. pacjentów, którym zlecono badanie genetyczne, nie można go wykonać z materiału tkankowego (pobranego z guza), gdyż jest go za mało lub w ogóle nie było możliwe jego pobranie. W tym przypadku płynna biopsja byłaby rozwiązaniem: z frakcji wolno krążącego w krwioobiegu DNA nowotworu badanie genetyczne ujawni profil genetyczny guza, będzie to odzwierciedlać aktualny proces onkologiczny toczący się u pacjenta i umożliwi wdrożenie leczenia, pozwoli także na monitorowanie terapii na poziomie molekularnym.
Niestety, zdarza się, że pacjenci są kierowani na tradycyjne metody leczenia, jak chemioterapia, radioterapia, bez wykonania wcześniej diagnostyki genetycznej.
Diagnostyka molekularna – trzeci filar nowoczesnej onkologii
Wciąż są pacjenci, którym badania molekularne w ogóle nie są zlecane?
Trudno mi powiedzieć, dlaczego tak się dzieje, bo w dużym ośrodku, takim jak Narodowy Instytut Onkologii, gdzie na co dzień pracuję, pacjenci mają zlecane wszystkie badania. Jednak w mniejszych ośrodkach, gdzie dostęp do programów lekowych jest ograniczony, mogą pojawić się trudności w dostępie do jednostek patomorfologicznych i do jednostek diagnostyki genetycznej, ponieważ znajdują się one poza szpitalem. Diagnostyka trwa tam dłużej, niejednokrotnie materiał jest przesyłany, do odległego ośrodka. I to właśnie w takiej sytuacji, może zdarzyć się, że ze względu na upływ czasu i postęp choroby, onkolog zdecyduje się na stosowanie tradycyjnych metod leczenia. Wyeliminowanie takich sytuacji jest jednym z celów Krajowej Sieci Onkologicznej.
Czy wartość płynnej biopsji jest taka sama jak badania z materiału pochodzącego bezpośrednio z guza nowotworowego?
Zawsze przedkłada się materiał tkankowy nad materiał z płynnej biopsji. Jednak wiele zależy też od celu badania; jeśli mówimy o badaniu kwalifikującym do leczenia lub o rozpoznaniu, to najważniejsza jest tkanka z guza. Patomorfolog weryfikuje, że faktycznie są w niej komórki nowotworowe, laboratorium genetyczne izoluje materiał genetyczny z komórek guza i wykonuje badania genetyczne. Nie zawsze jednak pobranie odpowiedniej ilości materiału jest możliwe. Płynna biopsja jest też niezastąpiona przy monitorowaniu procesu leczenia. Proszę pamiętać, że w przypadku biopsji guza jest to fragment tkanki pobrany z określonej lokalizacji i w określonym czasie. Zawsze może pojawić się pytanie, czy faktycznie pobrano reprezentatywny fragment guza. W przypadku płynnej biopsji mamy do czynienia z całą pulą kwasów nukleinowych wydzielanych z różnych miejsc, gdzie zlokalizowany jest nowotwór. Analizując materiał genetyczny z płynnej biopsji, mamy faktyczny profil genetyczny guza. Idealnym rozwiązaniem byłoby oczywiście badanie tkanki nowotworowej oraz wykonanie płynnej biopsji przy rozpoczęciu diagnostyki, a później monitorowanie przebiegu leczenia za pomocą płynnej biopsji.
Rak płuca i rak jajnika powinny być traktowane priorytetowo, jeśli chodzi o tę najnowszą technologię.
To pewnie przyszłość diagnostyki. A najważniejsza dziś w przypadku raka płuca byłaby możliwość wielkoskalowego badania genetycznego metodą NGS?
Rak płuca i rak jajnika powinny być traktowane priorytetowo, jeśli chodzi o tę najnowszą technologię. Możliwość wykonania badania wielkoskalowego przyniosłoby wiele korzyści: chodzi zarówno o wykonywanie badania na tkance, jak i z płynnej biopsji.
Wydaje się, że można to uprościć, wystawiając „warunkowe” skierowanie: w przypadku stwierdzenia raka płuca jednostka patomorfologiczna od razu powinna móc przesłać materiał do dalszych badań do laboratorium genetycznego. Myślę, że taka „ścieżka” powinna być standardem.
Przedłużający się proces diagnostyczny to ogromny problem dla pacjentów. W Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie, gdzie jest Pan kierownikiem Zakładu Diagnostyki Genetycznej i Molekularnej Nowotworów, nie ma tego problemu, jednak w wielu ośrodkach pacjent ma wykonywane badanie patomorfologiczne, jest diagnozowany nowotwór, chory musi przyjść na wizytę do onkologa, który wystawia skierowanie na badanie genetyczne. To wszystko trwa i odsuwa leczenie…
Ja pracuję w jednostce, gdzie mamy kompleksowość: wszystkie jednostki diagnostyczne są w jednym miejscu, w ramach jednego szpitala. Dla nas nie jest problemem wprowadzenie nowego standardu postępowania: onkolog wystawia skierowanie, postawione jest rozpoznanie histopatologiczne, a jeśli jest potrzeba wykonania badania genetycznego, to wystawiane jest skierowanie na badanie genetyczne, które od razu jest wykonywane.
Onkolog na początku chce rozpoznać nowotwór: wystawia więc skierowanie do patomorfologa na badanie histopatologiczne. Gdy pada rozpoznanie – jednostka patomorfologiczna odsyła je do onkologa. To wszystko trwa. Onkolog następnie wystawia skierowanie na badanie genetyczne do innej jednostki. Niestety, czas biegnie. Ta logistyka skróciłaby czas obiegu materiału.
Problem jest w tych ośrodkach, w których nie ma jednostek patomorfologicznych i jednostek diagnostyki genetycznej.
Diagnostyka w nowotworach zmienia się na naszych oczach…
To prawda, jeszcze kilka lat temu wykonywało się pojedyncze oznaczenia w raku płuca, raku jelita grubego, czerniaku, raku piersi i innych nowotworach. Obecnie praktycznie każda klinika narządowa wymaga dostępu do badań genetycznych. Pamiętajmy też, że mamy już pierwsze terapie agnostyczne; to nie są terapie ukierunkowane na dany podtyp nowotworu, tylko na zmianę genetyczną, czyli np. NTRK – fuzje genowe, które występują rzadko, ale w dużej grupie nowotworów: w raku płuca, jelita grubego, czerniaku, nowotworach tarczycy, głowy i szyi, nowotworach ośrodkowego układu nerwowego. Niezależnie od lokalizacji guza, pacjent może dostać taką samą terapię. Terapii agnostycznych będzie coraz więcej. Badania genetyczne stają się niezmiernie istotną metodą diagnostyczną w przypadku rozpoznania nowotworu i warunkiem nowoczesnego leczenia.
Eksperci: bez nowoczesnej diagnostyki molekularnej trudno leczyć choroby nowotworowe
Badania molekularne pozwalają szybko wykryć raka, ale wciąż nie wykorzystujemy ich potencjału
Tekst ukazał się w czasopiśmie Głos Pacjenta Onkologicznego
