Im szersza aktywność przeciwko różnym mutacjom, tym działanie leku jest lepsze. W GIST najwszechstronniejszym lekiem pod tym względem jest ripretynib. Na razie bez refundacji w Polsce – mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, Kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.
Czym są nowotwory podścieliskowe przewodu po-karmowego (GIST)? Jaka jest ich epidemiologia?
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, czyli GIST (akronim od angielskiej nazwy gastro-intestinal stromal tumor) są rzadkimi nowotworami wywodzącymi się z tkanek odpowiadających za perystaltykę jelit. Są to nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, do których należą guzy kości, chrząstek, guzy mięśniowe, guzy tkanek łącznych, naczyniowe, czyli jednym słowem mięsaki. Mają bardzo różny przebieg kliniczny – od prawie łagodnych do bardzo agresywnych. Najczęściej lokalizują się w żołądku, w drugiej kolejności jest jelito cienkie. W Polsce odnotowujemy ok. 400 nowych przypadków zachorowań rocznie, ale tych istotnych klinicznie jest mniej niż 200, a wymagających skomplikowanego leczenia – do 100. Najczęściej chorują osoby pomiędzy 40. a 60. rokiem życia, choć zdarzają się GIST-y w populacji pediatrycznej.
Są to nowotwory sporadyczne, które się przydarzają, rodzinne występowanie jest ultrarzadkie. Przez wiele lat mając pod swoją opieką ponad 2 tys. chorych na GIST, mieliśmy tylko dwie rodziny z rodzinnym występowaniem GIST.
Czy to są nowotwory dające objawy, a może rozwijają się skrycie?
Mogą nie dawać żadnych objawów i czasem są wykrywane podczas diagnostyki z powodu innych chorób, jak też usuwane przypadkowo przy operacji z innych powodów. Gdy są bardziej zaawansowane, mogą dawać objawy, ale nie są to objawy charakterystyczne. To np. krwawienia z przewodu pokarmowego, kiedy guz znajdujący się podśluzówkowo, może powodować owrzodzenie na zewnątrz do strony światła przewodu pokarmowego. Drugi objaw to po prostu guz w jamie brzusznej. Niekiedy taki guz jelita cienkiego jest mylony u kobiet z guzem jajnika i w trakcie operacji ginekologicznej jest wykrywany.
Jaki odsetek pacjentów ma szanse na leczenie radykalne, czyli chirurgiczne?
W tej chwili jest to większość chorych. Sądzę, że ok. 80 proc. jest leczonych chirurgicznie. Część wymaga po chirurgii dodatkowego leczenia, czyli terapii celowanej. Jednak ok. ¼ GIST-ów jest rozpoznawana albo w stadium nieoperacyjnym, albo w stadium przerzutowym.
Jeśli leczenie radykalne nie jest możliwe, jakie są dostępne opcje terapeutyczne? Czy jest to leczenie spersonalizowane?
GIST jest modelowym przykładem leczenia celowanego. W 2001 r. wprowadzono pierwszą terapię celowaną w tym nowotworze. Teraz mamy aż cztery linie terapii celowanej. To jest jedyny nowotwór, dla którego są aż cztery linie terapii celowanej, co więcej ma jeszcze piąty lek ukierunkowany na trochę inne zaburzenie molekularne, więc w sumie mamy pięć leków celowanych. Dlatego tak ważne jest w przypadku zaawansowanych GIST-ów, by zawsze ocenić je molekularnie.
Diagnostyka molekularna – trzeci filar nowoczesnej onkologii
Jakie zaburzenia molekularne są najczęstsze w GIST?
Najczęściej, w ok. 70-75 proc., są to mutacje w genie KIT najczęściej w eksonie 11. Na drugim miejscu są mutacje PDGFRA, receptor typu alfa płytkowo-pochodnego czynnika wzrostu, które stanowią ok. 15 proc. Resztę stanowią bardzo rzadkie inne zaburzenia.
Czyli nie ma konieczności wykonywania całego panelu badań molekularnych?
Nie. Wystarczy sprawdzić KIT i PDGFRA.
Co powinno być celem leczenia GIST? Czy to jest leczenie z intencją wyleczenia?
Tak, intencją powinno być wyleczenie chorego i u większości to się udaje. Czyli podejmujemy leczenie chirurgiczne, skojarzone z leczeniem celowanym, jeżeli jest taka potrzeba w przypadku GIST o wyższym ryzyku. Czasami lek celowany podajemy przed operacją po to, żeby zmniejszyć zakres zaawansowania nowotworu.
Czy diagnostyka molekularna jest refundowana? Czy dotyczy to wszystkich znanych mutacji?
Tak, jest refundowana, niestety nie zawsze wykonywana i to jest podstawowy problem. Część pacjentów nie ma wykonanej takiej diagnostyki, mimo że powinna mieć, bo lekarz np. o tym nie pomyślał. Rozpoznanie profilu genetycznego guza, nie człowieka, prowadzi do zastosowania najlepszych z możliwych terapii. Leczenie celowane nigdy nie powinno być rozpoczynane bez badań molekularnych guza.
Czy w Polsce chorzy są leczeni zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi?
Nie do końca. Mamy trzy podstawowe linie leczenia. W pierwszej linii stosujemy imatynib, w drugiej wykorzystujemy z reguły sunitynib, a w trzeciej sorafenib, a na świecie jest też stosowany regorafenib. Czwartą linię, zgodnie z zaleceniami, stanowi ripretynib, który jest bardzo skuteczny, niestety w Polsce nie jest refundowany, a więc niedostępny dla naszych pacjentów. Oprócz tego jest jeszcze awaprytynib dla chorych z mutacją PDGFRA D842V w eksonie 18, u nas dostępny w ramach RDTL. Ponieważ jest to superrzadka mutacja, więc taki jednostkowy dostęp jest wystarczający. W Polsce w tej chwili żyje pięciu, może ośmiu chorych, którzy potrzebowaliby takiego leczenia.
Za to w przypadku ripretynibu takiej sytuacji nie powinno być, bo jest to lek dla większej grupy chorych, tych którzy mają progresję, niepowodzenie leczenia po trzech liniach terapii. To jest lek bardzo bezpieczny i bardzo aktywny. Dopiero rozpoczęliśmy korzystanie z niego w ramach RDTL, ale on powinien się znaleźć w standardowym programie lekowym.
Co jest przyczyną tego, że w pewnym momencie lek wcześniejszej linii przestaje być skuteczny?
Pojawiają się wtórne mutacje i one determinują, że nowotwór zaczyna omijać szlak, który jest hamowany np. przez imatynib czy sunitynib. Dlatego im szersza aktywność przeciwko różnym mutacjom, tym działanie leku lepsze. Dlatego leki powyżej imatynibu mają różną aktywność w stosunku do różnych mutacji głównie w genie KIT i pokrywają szersze spektrum. Najszersze ma ripretynib. Jest najbardziej wszechstronny.
Głównym badaniem klinicznym dotyczącym ripretynibu jest badanie INVICTUS. Co w nim wykazano?
To było bardzo pozytywne badanie porównujące ripretynib z placebo. Z tym że była możliwość przejścia pacjentów z grupy placebo, w razie progresji, do grupy przyjmującej ripretynib. Wszyscy uczestnicy badania byli po co najmniej trzech liniach leczenia. Okazało się, że chorzy, którzy otrzymywali ripretynib mieli o 85 proc. zmniejszone ryzyko progresji choroby lub zgonu w porównaniu z przyjmującymi placebo, więc ta różnica naprawdę była duża. Mediana przeżyć bez progresji wyniosła ponad 6 miesięcy, a w przypadku placebo miesiąc. Co więcej, odnotowano bardzo dużą poprawę przeżyć całkowitych. Chorzy, którzy od początku badania otrzymywali ripretynib mieli medianę przeżycia 15 miesięcy w stosunku do 6 miesięcy. W związku z tym to jest lek, który spełnia wszystkie ważne kryteria oceny technologii lekowej – istotnie wydłuża i przeżycia wolne od progresji choroby, i przeżycia całkowite.
Czy są pomysły, żeby w związku z tak dobrymi wynikami przesunąć ripretynib do wcześniejszych linii?
Właśnie toczy się badanie kliniczne, w którym uczestniczymy, gdzie oceniamy wtórne mutacje na poziomie krwi, czyli na poziomie tzw. krążącego DNA. Chorzy spełniający kryteria mogliby otrzymać ripretynib w II linii leczenia zamiast sunitynibu. Tak więc generalnie taki pomysł jest.
Jakie jest obecnie rokowanie dla chorych, którzy powinni być leczeni w IV linii ripretynibem, ale teraz nie mają dostępu do niego?
Wygląda to źle, bo nie mamy dla nich żadnego aktywnego leczenia. Pierwszy chory dostał w naszym ośrodku niedawno zgodę na dostęp do ripretynibu w ramach RDTL, są też tacy pojedynczy pacjenci w kraju, ale to oczywiście nie jest rozwiązanie na dłuższą metę.
Jak wielu chorych na GIST mogłoby być leczonych ripretynibem, gdyby był refundowany?
Rocznie byłoby to 60-70 chorych, więc to nie jest duża grupa.
Jaka może być przyszłość pacjentów z rozpoznaniem GIST? Czy trwają badania nad kolejnymi terapiami?
Tak, trwają badania nad innymi inhibitorami, trwają badania nad skojarzeniem z innymi sposobami hamowania różnych sygnałów w komórkach GIST–ów. W związku z tym myślę, że przyszłość będzie się opierać na coraz większej indywidualizacji w leczeniu tych chorych.
GIST – potrzebne jeszcze dwa leki do pełnego zakresu terapeutycznego
Eksperci: polscy mężczyźni wciąż za rzadko robią badania profilaktyczne
Tekst ukazał się w czasopiśmie Głos Pacjenta Onkologicznego
