Życie chorych na rdzeniowy zanik mięśni (SMA) w Polsce w ostatnich dwóch latach uległo diametralnej zmianie. Pojawienie się w 2016 roku pierwszej na świecie skutecznej terapii w leczeniu choroby i udostępnienie jej od stycznia 2019 roku dla wszystkich chorych w Polsce pozwoliło chorym oraz ich najbliższym spojrzeć w przyszłość z nadzieją. Dzisiaj spośród około 1000 osób żyjących z SMA w Polsce skuteczne leczenie otrzymuje ponad 660 chorych, a kolejnych kilkadziesiąt zostało zakwalifikowanych do programu lekowego. Tempo wdrażania terapii w Polsce sprawia, że stajemy się europejskim liderem w leczeniu SMA.
Rdzeniowy zanik mięśni to ciężka choroba rzadka o podłożu genetycznym. Przyczyną jej rozwoju jest mutacja w genie SMN1, która sprawia, że organizm nie wytwarza wystarczających ilości białka warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (tzw. białka SMN). W sytuacji niedoboru tego białka dochodzi do obumierania motoneuronów, a w konsekwencji do postępującego osłabienia wszystkich mięśni szkieletowych, w tym w szczególności mięśni odpowiadających za poruszanie się, oddychanie i przełykanie.
Chorzy na SMA żyją dzięki niewielkiej ilości białka SMN tworzonego dzięki dodatkowym genom, tzw. genom SMN2, których pewną liczbę ma każdy chory na SMA.
Rdzeniowy zanik mięśni jest schorzeniem dość zmiennym w swym obrazie klinicznym, jednak w 90% przypadków pojawia się w okresie niemowlęcym lub we wczesnym dzieciństwie. Bez leczenia, dzieci chorujące na SMA stopniowo tracą siłę, mobilność, zwykle też samodzielny oddech i umiejętność przełykania. Nieleczony, rdzeniowy zanik mięśni jest najczęstszą genetyczną przyczyną śmierci dzieci do 2. roku życia – w ostrym przebiegu choroby, występującym u ponad połowy dzieci, prowadzi do śmierci lub całkowitej niewydolności oddechowej przed ukończeniem 2 lat.
Ryzyko urodzenia chorego dziecka na SMA wiąże się z mutacją występującą na piątym chromosomie (5q), polegającą na uszkodzeniu obu genów odpowiedzialnych za tworzenie białka SMN (tak zwanych genów SMN1). Nosicielem mutacji w genie SMN1 jest jedna na 35 osób w populacji. Rdzeniowy zanik mięśni rozwija się, kiedy dziecko dziedziczy mutację SMN1 od obojga rodziców. Dziecko, które odziedziczyło mutację tylko od jednego rodzica, nie rozwinie objawów rdzeniowego zaniku mięśni, jednak będzie jego nosicielem.
Szacuje się, że w Polsce na SMA choruje około 1000 osób. Co roku rodzi się około 50 dzieci, u których w którymś momencie rozwinie się SMA
Nusinersen – pierwszy lek przeznaczony do leczenia SMA
Do czasu opracowania leku nusinersen nie istniało leczenie przyczynowe rdzeniowego zaniku mięśni. Lekarze po postawieniu diagnozy mogli jedynie zalecić chorym leczenie objawowe, które sprowadzało się do łagodzenia powikłań i poprawy komfortu życia. Przełom w leczeniu pojawił się w grudniu 2016 roku, gdy w Stanach Zjednoczonych został zarejestrowany pierwszy lek do przyczynowego leczenia rdzeniowego zaniku mięśni bez względu na natężenie objawów ani wiek pacjenta: nusinersen. Lek ten jest oligonukleotydem, który wnika do wnętrza komórek neuronów ruchowych i funkcjonalnie przekształca gen SMN2 w gen SMN1, zwiększając w ten sposób poziom białka SMN w ośrodkowym układzie nerwowym. W efekcie neurony ruchowe przestają obumierać.
W dwa lata od pojawienia się na świecie przełomowej terapii, w styczniu 2019 r. polscy chorzy uzyskali dostęp do leczenia nusinersenem. Pierwsze podania refundowanego leku rozpoczęły się na przełomie marca i kwietnia 2019 r.
– W Polsce kryteria kwalifikacji do programu lekowego pozwalają na leczenie SMA pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni niezależnie od wieku, typu choroby i zaawansowania objawów. Warunkiem koniecznym do włączenia leczenia jest potwierdzenie choroby wynikiem badania genetycznego molekularnego oraz brak przeciwwskazań do leczenia. Ewenementem na skalę światową jest tempo wdrażania pacjentów do leczenia. Dzięki zaangażowaniu personelu medycznego, który bierze udział w realizacji programu lekowego, udało się w ciągu bardzo krótkiego czasu objąć leczeniem ok. 2/3 populacji chorych. Obecnie w ramach programu lekowego terapię otrzymuje 666 pacjentów (dane na tydzień 9–15 listopada). Kolejna grupa kilkudziesięciu osób jest już zakwalifikowana do leczenia i oczekuje na podanie leku – mówi prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, przewodnicząca Zespołu Koordynacyjnego do Spraw Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni, Klinika Neurologii i Epileptologii w Instytucie Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka.
Polska jest jedynym krajem europejskim, który w tak krótkim czasie włączył tak ogromną liczbę chorych do leczenia. Bardzo ważne jest też to, że do leczenia włączone są na bieżąco wszystkie dzieci a najmłodsze niemowlę objęte leczeniem miało zaledwie 20 godzin życia. Podanie nastąpiło we Wrocławiu. Program leczenia SMA realizuje 29 ośrodków neurologicznych w Polsce.
Polska jest liderem w Europie, jeśli chodzi o odsetek pacjentów, którzy w określonym czasie rozpoczęli leczenie, jak i tempo włączania chorych do programu. Mamy do czynienia z sytuacją, w której pojawienie się możliwości leczenia kolejnej grupy chorych jest tak niesłychanie silnym bodźcem, że zespoły w oddziałach neurologicznych po to, aby umożliwić swoim chorym jak najszybsze leczenie, pracowały na 110 proc. – mówi Anna Kostera-Pruszczyk.
Polskie doświadczenia klinicystów pokazują, że lek jest bardzo skuteczny, ratuje życie najciężej chorym i przynosi poprawę wszystkim leczonym w programie lekowym.
Spośród wszystkich pacjentów leczonych w Polsce nusinersenem w ramach programu lekowego, u ani jednego nie było konieczności zakończenia leczenia z powodu nieskuteczności terapii. To oznacza, że lek skutecznie zatrzymuje chorobę. Korzyści uzyskiwane przez poszczególnych pacjentów uzależnione są od tego, w jakiej kondycji zdrowotnej byli chorzy w momencie włączenia do programu, w jakim wieku oraz z jakim typem SMA. Stąd cel leczenia jest zupełnie inny dla pacjenta, u którego na przykład dopiero pojawiły się kłopoty z chodzeniem, niż u tego, który jest już całkowicie zależny od korzystania ze wsparcia oddechowego, żywienia dojelitowego i jest głęboko niepełnosprawny. Im wcześniej leczenie zostało włączone, tym uzyskane efekty są lepsze. Dlatego też zależy nam, by leczenie włączać jak najwcześniej, u niemowląt niemalże od urodzenia. W wypadku pacjentów, którzy dopiero zaczynają chorować lub są w fazie przedobjawowej, szybkie podanie leku nusinersen może nawet doprowadzić do wycofania się objawów lub tego, że się w ogóle się nie pojawią – podkreśla prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
Zgodnie z zapisami programu lekowego osoby uczestniczące w programie lekowym poddawane są okresowej indywidualnej ocenie skuteczności leczenia, a otrzymane w efekcie pomiaru wyniki wpisywane są do systemu SMPT (System Monitorowania Programów Terapeutycznych NFZ).
Ocena ta wykonywana jest zarówno przed włączeniem leczenia, jak też przed każdą podtrzymującą dawką leku, to jest co cztery miesiące. Opiera się ona o określone skale funkcjonalne dostosowane do wieku oraz stanu rozwoju choroby pacjenta i polega na wykonaniu badania funkcji różnych grup mięśniowych. Otrzymane wyniki porównuje się z oceną stanu pacjenta sprzed włączenia do programu – mówi Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
W leczeniu SMA czas ma ogromne znaczenie
Badanie kliniczne NURTURE, najdłuższe badanie obejmujące przedobjawowe noworodki z genetycznie potwierdzonym rdzeniowym zanikiem mięśni, wykazało, że im wcześniej włączane jest leczenie, tym bardziej jest ono skuteczne, a możliwość osiągania kamieni milowych w rozwoju ruchowym przez dzieci jest zbliżona do tej, jaką mają dzieci zdrowe.
Najnowsze wyniki badania klinicznego NURTURE, zaprezentowane w czerwcu 2020 roku, potwierdzają wcześniejsze obserwacje, z których wynika, że nie ma nic ważniejszego, niż wdrożenie leczenia lekiem nusinersen, zanim u pacjentów pojawią się pierwsze objawy choroby. Takie wczesne, przedobjawowe rozpoczęcie terapii daje dziecku szansę na to, że będzie się ono rozwijać prawie tak, jak jego zdrowy rówieśnik. Na zależność tę wskazuje biorąca udział w badaniu grupa 25 dzieci, które zostały zdiagnozowane i poddane leczeniu w pierwszych sześciu tygodniach życia, zanim wystąpiły u nich objawy. Wszystkie dzieci rozwijają się rewelacyjnie. Po trwającej 4,8 roku nieprzerwanej terapii 100% z nich pozostaje przy życiu. Mali pacjenci czują się coraz lepiej, wszyscy oddychają samodzielnie i siedzą bez pomocy, a 88% z nich także samodzielnie chodzi. Większość maluchów osiąga tzw. kroki milowe rozwoju w analogicznym okresie, jak ich zdrowi rówieśnicy. W naturalnym przebiegu choroby SMA dzieci te nie byłyby w stanie się przemieszczać ani samodzielnie oddychać – wyjaśnia Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, przewodnicząca Polskiego Towarzystwa Neurologii Dziecięcej, kierownik Kliniki Neurologii Rozwojowej UCK Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Obecnie istnieje pilna potrzeba wprowadzenia badań przesiewowych umożliwiających wczesne wykrycie choroby. Ministerstwo Zdrowia zapowiedziało, że ograniczony pilotaż screeningu ruszy z początkiem 2021 roku i będzie stopniowo rozszerzany na kolejne regiony kraju. W założeniu dopracowywanie procedur będzie wymagało czasu. Według tego planu badaniami w kierunku SMA będą objęte wszystkie dzieci rodzące się w Polsce od 2023 roku.
Wczesne wdrożenie leczenia jest uzależnione od diagnostyki przedobjawowej. Temu mają służyć badania przesiewowe wszystkich noworodków w Polsce. Mamy już obietnicę Ministerstwa Zdrowia, że przesiew w kierunku SMA ruszy na początku 2021 roku jako pilotaż prowadzony najprawdopodobniej w woj. mazowieckim i łódzkim. Niestety do tej pory nie ma żadnych przepisów wykonawczych w tym zakresie – podkreśla prof. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska.
Na rolę badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA zwraca też uwagę Dorota Raczek, prezes Fundacji SMA. – Dzięki screeningowi ok. 50 noworodków, które każdego roku rodzi się w Polsce z mutacją genetyczną warunkującą rozwój SMA, będzie mogło żyć normalnie, ponieważ otrzymają leczenie, zanim pojawią się u nich objawy choroby.
Nowe terapie, nowe wyzwania
W 2019 roku w USA, a w Unii Europejskiej w 2020 roku dopuszczenie do obrotu uzyskał drugi lek terapii przyczynowej – onasemnogen abeparwowek. Terapia jest oparta na syntetycznym DNA. Leczenie polega na wprowadzeniu do komórek organizmu człowieka, drogą dożylną, działającej kopii genu SMN1 umieszczonej w nośniku, którym jest specjalnie spreparowany wirus AAV9. Wprowadzona funkcjonalna kopia genu sprawia, że organizm wytwarza większą ilość białka SMN, co doprowadza do zatrzymania degeneracji neuronów ruchowych, w efekcie czego choroba przestaje postępować. Jednorazowe podanie leku terapii genowej w zamierzeniu ma przynieść długotrwały, wieloletni efekt terapeutyczny – obecnie istniejące dowody naukowe potwierdzają więcej niż 5 lat. W terapii tej podany gen nie wbudowuje się do ludzkiego DNA, ale istnieje obok niego, dlatego też zmiany w komórkach wywołane przez onasemnogen abeparwowek nie są dziedziczone.
Terapia genowa, podawana jednorazowo dożylnie, dedykowana jest najmłodszym pacjentom i daje nadzieję na życie bez ciągłych wizyt w szpitalu związanych z podaniem leku przez co najmniej 5 lat – podkreśla Dorota Raczek.
Już niebawem będziemy mieli w Europie zarejestrowane trzy leki do terapii SMA. Oprócz powszechnie już stosowanego nusinersenu, terapię genową, która z racji swoich wskazań rejestracyjnych jest dedykowana dla najmłodszych dzieci, i lek doustny o podobnym mechanizmie działania, jak nusinersen. Byłoby pożądane, by polscy pacjenci mieli dobry dostęp do wszystkich zarejestrowanych leków i żeby decyzje terapeutyczne mogły być zindywidualizowane, dopasowane do potrzeb i ograniczeń chorych – zaznacza prof. Anna Kostera-Pruszczyk.
Mowa tu o dopuszczonym w sierpniu 2020 roku w Stanach Zjednoczonych, a następnie w szeregu innych państw, kolejnym leku na SMA o nazwie risdiplam. Podobnie jak nusinersen, risdiplam modyfikuje składanie genu SMN2, zwiększając ilość białka SMN dostępnego dla komórek; w odróżnieniu od niego ma postać syropu przyjmowanego doustnie. Lek został dopuszczony do stosowania w USA oraz szeregu innych państw świata u chorych powyżej 2. miesiąca życia; dopuszczenie w Unii Europejskiej spodziewane jest w pierwszej połowie 2021 roku.
Opieka koordynowana – potrzebna jak leki
Bardzo ważną kwestią wymagającą uregulowania prawnego jest też opieka koordynowana. Klinicyści od ponad dwóch lat dysponują już opracowanymi standardami opieki medycznej nad chorymi z rdzeniowym zanikiem mięśni, które zostały opracowane w 2018 roku przez międzynarodowy zespół ekspertów. Zgodnie z zawartymi tam wytycznymi pacjenci powinni być objęci kompleksową, wielospecjalistyczną opieką zespołu ekspertów: neurologa, fizjoterapeuty, ortopedy, pulmonologa, anestezjologa i dietetyka. Rozwiązania takie funkcjonują od lat w wielu krajach europejskich.
We Francji, Włoszech, Holandii wszyscy chorzy na SMA są całościowo zaopiekowani przez konsylia lekarskie, które ustalają dla nich odrębne plany leczenia, w zależności od potrzeb danego chorego. W Polsce koordynatorem opieki nad dzieckiem jest rodzic. Dążymy do tego, aby to usystematyzować i wprowadzić do zapisów programów lekowych, jak powinna wyglądać kompleksowa opieka nad osobą z SMA i jak taką opiekę koordynować – podkreśla Dorota Raczek.
Neurolodzy doskonale wiedzą, jak powinna wyglądać opieka wielodyscyplinarna w SMA. Od dwóch lat dysponujemy ważnym dokumentem, rekomendacjami międzynarodowymi, które definiują jej zakres i określają, kiedy, przy jakim zaawansowaniu choroby należy włączyć opiekę określonego specjalisty, wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, zalecić kolejne sposoby leczenia objawowego, np. wsparcie żywieniowe czy oddechowe, lub kiedy niezbędne jest leczenie operacyjne skrzywienia kręgosłupa. Brakuje nam jednak przede wszystkim specjalistów, którzy mogliby w określonym czasie i miejscu spotykać się, aby w trakcie jednej wizyty udzielić pacjentowi wszelkiej potrzebnej mu pomocy i rozwiązań systemowych, które na taką koordynowaną opiekę pozwolą. Konieczna jest ciągła edukacja lekarzy, fizjoterapeutów, psychologów, pedagogów, terapeutów zajęciowych w specyficznych problemach chorych na SMA, gdyż w chorobach rzadkich niezbędne jest permanentne kształcenie. Niezbędne jest adekwatne finansowanie, które pozwoli na zatrudnienie wymienionych specjalistów, poprawa dostępności opieki wytchnieniowej dla opiekunów i zapewni dostęp do osobistych asystentów. Bardzo chciałabym, aby w SMA wypracować model wczesnej diagnostyki, dostępu do nowatorskich terapii i opieki koordynowanej dla chorych na choroby rzadkie – zaznacza prof. Anna Kostera-Pruszczyk.
