Cure SMA 2021: długoterminowa skuteczność nusinersenu w leczeniu SMA

Firma Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) ogłosiła wyniki najnowszych badań, które wspierają kontynuację prac nad wyższą dawką nusinersenu. Podała także uzupełniające dane, które dodatkowo potwierdzają duży wpływ profilu klinicznego nusinersenu na poprawę życia chorych w dłużej perspektywie. Powyższe dane zostały zaprezentowane podczas konferencji Cure SMA, w ramach wirtualnej sesji „Research & Clinical Care”, która odbyła się w dniach 9-11 czerwca 2021 r.

• Nowe analizy danych sugerują, że podawanie wyższej dawki nusinersenu może przyczyniać się do klinicznie istotnej poprawy funkcji ruchowych.
• Analiza badania NURTURE wykazała, że 92% dzieci, które poddano terapii nusinersenem na etapie przedobjawowym, utrzymało po ok. 4 latach zdolność połykania.
• Wśród dzieci i nastolatków objętych badaniem SHINE, u których objawy rdzeniowego zaniku mięśni stwierdzono na późniejszym etapie życia, długoterminowa terapia nusinersenem przyczyniła się do wydłużenia dystansu marszu, przy jednocześnie niższej męczliwości chorego.

– Interwencja z użyciem nusinersenu może wywierać istotny wpływ na przebieg rdzeniowego zaniku mięśni, a my wytrwale dążymy do poprawy rezultatów wśród chorych na SMA. Coraz lepiej rozumiemy potencjał tego leku i dalej go badamy dzięki zarówno trwającym, jak i nowym badaniom klinicznym na całym świecie – powiedział Alfred Sandrock, Jr., M.D., Ph.D., Dyrektor Działu Badań i Rozwoju w Biogen. – Dane zaprezentowane podczas konferencji Cure SMA 2021 pokazują długoterminowe korzyści ze stosowania nusinersenu wraz z upływem okresu terapii. Ponadto nowa analiza dodatkowo potwierdza potencjał wynikający z użycia wyższej dawki nusinersenu, która daje jeszcze lepszą poprawę funkcji ruchowych u chorych na rdzeniowy zanik mięśni.

Nowe wyniki potwierdzają dalsze badanie terapii z zastosowaniem wyższej dawki nusinersenu

Analiza danych pochodzących z fazy II badania CS3A oraz fazy III badania ENDEAR, obejmujących dzieci, u których rdzeniowy zanik mięśni wystąpił w wieku niemowlęcym, przeprowadzona przy użyciu modelowania farmakokinetycznego / farmakodynamicznego, pozwala przewidzieć potencjalną skuteczność protokołu z wyższą dawką nusinersenu. Wyniki sugerują, że wyższa dawka leku może przyczynić się do klinicznie istotnej poprawy w skali CHOP INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) ponad poziom, który dotychczas można było obserwować przy użyciu dopuszczonej dawki 12 mg. Takie dane dodatkowo potwierdzają naukową zasadność oceny wyższego dawkowania w ramach bieżącego badania DEVOTE.

Badanie DEVOTE fazy II/III ocenia bezpieczeństwo, tolerancję i potencjalnie jeszcze większą skuteczność nusinersenu w przypadku podawania go w dawce wyższej niż obecnie zatwierdzona. Jest to badanie trzyczęściowe, które obejmuje Część A – otwarte badanie oceniające bezpieczeństwo, Część B – kluczowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z aktywną kontrolą, oraz Część C – badanie otwarte z kohortą pacjentów przechodzących z zatwierdzonej dawki 12 mg nusinersenu na wyższą dawkę.

Jak wcześniej wykazano,[1] dane dotyczące profilu bezpieczeństwa w Części A (n=6; 28 mg) potwierdzają konieczność dalszego badania terapii wyższą dawką nusinersenu, a zaktualizowana analiza wyników, która została zaprezentowana podczas powyższej sesji konferencyjnej, przedstawiała dane zebrane za okres do 10 miesięcy. Trwa rekrutacja do kluczowej Części B badania DEVOTE, w ramach której zostanie oceniony protokół podawania wyższej dawki (2 dawki nasycające 50 mg w odstępie 14 dni, a następnie dawki podtrzymujące 28 mg co cztery miesiące) w porównaniu z aktualnie dopuszczoną dawką 12 mg nusinersenu.[2] Więcej informacji o badaniu DEVOTE można znaleźć na stronie ClinicalTrials.gov (NCT04089566).

Dane dodatkowo potwierdzają długoterminową skuteczność terapii nusinersenem w różnorodnej grupie chorych na SMA

Analiza danych z badania NURTURE (n=25) wykazała, że 92% dzieci, które poddano terapii nusinersenem na etapie przedobjawowym, utrzymało po ok. 3,8 lat (mediana) zdolność połykania. Odmiennie wygląda naturalny przebieg tej choroby, gdzie upośledzenia zdolności połykania można spodziewać się u chorych z 2 lub 3 kopiami SMN2 [3], co może prowadzić do zwiększonego ryzyka zachłystowego zapalenia płuc, zakrztuszenia oraz zaburzenia rozwoju chorego. Według przeprowadzonej analizy uczestnicy badania NURTURE byli oceniani przez swoich opiekunów zasadniczo jako nigdy niedoświadczający lub rzadko doświadczający jakichkolwiek trudności z większością czynności związanych z karmieniem, piciem napojów oraz spożywaniem pokarmów stałych. Ponadto, wszyscy uczestnicy z 3 kopiami SMN2 oraz 73% (11 z 15) uczestników z 2 kopiami SMN2  było, według opiekunów, karmionych wyłącznie drogą ustną.

Dodatkowo, według danych z badania otwartego CS2-CS12 oraz przedłużenia badania SHINE, dzieci i nastolatki, u których objawy rdzeniowego zaniku mięśni stwierdzono na późniejszym etapie życia (n=14), doświadczyły wydłużenia dystansu marszu w dłuższej perspektywie 5 lat terapii nusinersenem, a ich poziom męczliwości ustabilizował się.

We wszystkich analizach przedstawionych podczas sesji konferencyjnej profil bezpieczeństwa nusinersenu był analogiczny do wcześniej uzyskiwanych danych.

Prezentacje danych na temat terapii nusinersenem:

• Naukowa zasadność terapii wyższą dawką nusinersenu
• Wyniki Części A trwającego badania DEVOTE wspierają kontynuację badań nad wyższą dawką nusinersenu w leczeniu SMA
• Utrzymanie zdolności połykania u chorych w wieku niemowlęcym, u których wprowadzono nusinersen na etapie przedobjawowym: wyniki badania NURTURE
• Nusinersen u pacjentów z objawami SMA stwierdzonymi na późniejszym etapie życia: dystans marszu i męczliwość u uczestników badań CS2/12 oraz SHINE
• Informacje o nusinersenieNusinersen jest zarejestrowany do stosowania u niemowląt, dzieci i osób dorosłych z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA), który jest dostępny w ponad 50 krajach. Jest on podawany jako podstawa terapii SMA, a terapia nusinersenem objęła już ponad 11 000 osób na całym świecie.[4]

Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO), który celuje w podstawową przyczynę SMA poprzez nieustanne zwiększanie ilości pełnowartościowego białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN) wytwarzanych w organizmie.[5] Jest on podawany bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe, w celu zapewnienia leczenia w miejscu, gdzie rozpoczyna się choroba.[5]

Nusinersen wykazał trwałą skuteczność we wszystkich grupach wiekowych i rodzajach SMA, przy dokładnie zbadanym profilu bezpieczeństwa na podstawie danych pacjentów leczonych przez okres do 7 lat w połączeniu z bardzo dobrymi informacjami pochodzącymi z rzeczywistej praktyki klinicznej.[6] Program rozwoju nusinersenu obejmuje 10 badań klinicznych, w których udział wzięło ponad 300 osób stanowiących różnorodną populację pacjentów,[6] w tym dwa randomizowane badania kontrolne (ENDEAR i CHERISH). Trwające badania otwarte SHINE i NURTURE oceniają długoterminowe efekty stosowania nusinersenu. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych w badaniach klinicznych należały: infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. W badaniach laboratoryjnych możliwe jest monitorowanie nefrotoksyczności oraz zaburzeń krzepliwości krwi, w tym ostrego i poważnego obniżenia liczby płytek krwi, które zaobserwowano po podaniu niektórych oligonukleotydów antysensownych.

Firma Biogen uzyskała od firmy Ionis Pharmaceuticals, Inc. globalną licencję na rozwijanie, wytwarzanie i wprowadzanie na rynek nusinersenu. (Nasdaq: IONS), lidera w dziedzinie terapii antysensowych. Ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa oraz pełne informacje dotyczące przepisywania nusinersenu można znaleźć na stronie EMA https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spinraza-epar-product-information_pl.pdf

Informacje o SMA
SMA, czyli rdzeniowy zanik mięśni, jest rzadką, genetyczną chorobą nerwowo-mięśniową, która dotyka osoby w każdym wieku. Charakteryzuje się utratą neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym i dolnej części pnia mózgu, co prowadzi do postępującego zaniku i osłabienia mięśni.[7] SMA wywołuje niedobór produkcji białka przeżyciowego neuronu ruchowego (SMN) z powodu uszkodzonego lub brakującego genu SMN1. Choroba ma różne poziomy nasilenia.[7] Niektóre osoby z SMA mogą nigdy nie siedzieć; inne potrafią siedzieć, ale nigdy nie będą chodzić; jeszcze inne potrafią chodzić, ale z czasem mogą utracić tę zdolność.8 W przypadku braku leczenia dzieci z najcięższą postacią SMA nie dożywają drugiego roku życia.[7]

SMA dotyka około jednego na 11 000 żywych urodzeń w USA9 i jest główną genetycznie uwarunkowaną przyczyną śmierci wśród niemowląt[7], a także powoduje różnego rodzaju niepełnosprawność u nastolatków i osób dorosłych.[8]

Informacje o Biogen
Misja firmy Biogen jest jasna: jesteśmy pionierami w dziedzinie neurologii. Biogen zajmuje się odkrywaniem, opracowywaniem i dostarczaniem innowacyjnych terapii oraz powiązanych działań terapeutycznych dla osób z ciężkimi chorobami neurologicznymi i neurodegeneracyjnymi na całym świecie. Biogen, jedna z pierwszych firm biotechnologicznych na świecie, została założona w 1978 roku przez Charlesa Weissmanna, Heinza Schallera i Kennetha Murraya oraz laureatów nagrody Nobla Waltera Gilberta oraz Phillipa Sharpa. Obecnie firma Biogen posiada wiodące portfolio leków wykorzystywanych w leczeniu stwardnienia rozsianego oraz wprowadziła na rynek pierwszy zarejestrowany lek na rdzeniowy zanik mięśni, a także komercjalizuje leki biopodobne oparte na zaawansowanych mechanizmach biologicznych i koncentruje się na zaawansowanych programach badawczych dotyczących stwardnienia rozsianego, neuroimmunologii, choroby Alzheimera, zaburzeń nerwowo-mięśniowych, chorób motorycznych, a także obejmujących okulistykę, neuropsychiatrię, immunologię, ostre choroby neurologiczne oraz ból neuropatyczny.

Dokumenty referencyjne

1. Day JW et al. (kwiecień 2021 r.) Escalating Dose and Randomized, Controlled Study of Nusinersen in Participants With Spinal Muscular Atrophy (SMA); Study Design and Part A Data for the Phase 2/3 DEVOTE (232SM203) Study to Explore High-Dose Nusinersen [Zwiększanie dawki w randomizowanym, kontrolowanym badaniu leku Nusinersen u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA); Projekt badania i dane z Części A badania fazy 2/3 DEVOTE (232SM203) mającego na celu zbadanie możliwości zwiększenia dawki leku Nusinersen]. P6.080. Plakat prezentowany na wirtualnym dorocznym spotkaniu Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN) w 2021 r.
2. Informacje dotyczące przepisywania nusinersenu w UE.  https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spinraza-epar-product-information_pl.pdf . Dostęp: czerwiec 2021 r.
3. McGrattan KE, Graham RJ, DiDonato CJ, Darras BT. Dysphagia Phenotypes in Spinal Muscular Atrophy: The Past, Present, and Promise for the Future [Fenotypy w zaburzeniu przełykania w przebiegu SMA: historia, dzień dzisiejszy i obietnice na przyszłość]. Am J Speech Lang Pathol. 6 kwietnia 2021: 1-15. doi: 10.1044/2021_AJSLP-20-00217. Publikacja elektroniczna dostępna przed papierową. 
4. Dane pacjentów ogólnych, pacjentów korzystających z programu wczesnego dostępu do terapii oraz uczestników badań klinicznych w okresie do 31 marca 2021 r. 
5. Informacje dotyczące przepisywania nusinersenu w UE. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spinraza-epar-product-information_pl.pdf . Dostęp: czerwiec 2021 r.
6. Arkusz danych podstawowych [Core Data Sheet], wer. 9, styczeń 2019. SPINRAZA. Biogen Inc, Cambridge, MA (USA)
7. Krajowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych [National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH] Arkusz informacji o rdzeniowym zaniku mięśni [Fact Sheet]. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet. Dostęp: czerwiec 2021 r.
8. Wadman RI, Wijngaarde CA, Stam M, et al. Muscle strength and motor function throughout life in a cross-sectional cohort of 180 patients with spinal muscular atrophy types 1c–4 [Siła mięśniowa i funkcje ruchowe przez cały okres życia w grupie przekrojowej 180 chorych na rdzeniowy zanik mięśni typu 1c-4]. Eur J Neurol. 2018;25(3):512-518.
9. Konferencja Cure SMA. Informacje na temat rdzeniowego zaniku mięśni. https://www.curesma.org/about-sma/. Dostęp: czerwiec 2021 r.