Trochę bliżej międzynarodowych standardów leczenia szpiczaka plazmocytowego. Komentarze ekspertów w związku z marcową listą refundacji leków.
Na liście refundacyjnej leków wchodzącej w życie 1 marca 2022 r., wśród leków dedykowanych hematoonkologii znalazły się: doustny lenalidomid, włączony do terapii dla chorych na szpiczaka plazmocytowego w 1. linii w skojarzeniach z deksametazonem (Rd) oraz z bortezomibem i deksametazonem (RVd) dla chorych wcześniej nieleczonych niekwalifikowanych do transplantacji autologicznej oraz doustny pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (PVd) od 2. linii leczenia w leczeniu dorosłych. Dodatkową zmianą jest zmiana formulacji daratumumabu z dożylnego na podskórną.
Wagę kliniczną dostępnych opcji leczenia komentuje dr hab. Dominik Dytfeld, hematolog z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku w Poznaniu, prezes Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego, członek IMWG, członek Prezydium Polskiej Grupy Szpiczakowej.
Walczyliśmy o te leki ramię w ramię z Fundacją Carita, wielokrotnie spotykaliśmy się z ministrem Maciejem Miłkowskim, pisaliśmy listy w imieniu Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego i Polskiej Grupy Szpiczakowej, wspieraliśmy inicjatywy pacjentów. Zrobiliśmy wspólnie spory krok z punktu widzenia populacji pacjentów ze szpiczakiem, zwłaszcza starszych, w kierunku dostępności rekomendowanego standardu leczenia pierwszej linii.
Możliwość stosowania lenalidomidu w 1. linii realizuje najbardziej pożądaną spośród wszystkich terapii, o których refundację środowisko onkohematologów od dawna aplikowało, przede wszystkim z racji wysokiej skuteczności, bezpieczeństwa i formy doustnej tego leku. W dotychczasowym programie lekowym niewystarczające było bowiem zabezpieczenie najważniejszej 1. linii terapii dla chorych, którzy nie kwalifikują się do autotransplantacji, zalecanych i powszechnie stosowanych w innych krajach Unii Europejskiej – wyjaśnia dr hab. Dytfeld. – Wybór 1. linii leczenia jest istotny, ponieważ z czasem i w momencie stosowania kolejnych linii leczenia pacjenci gorzej odpowiadają na terapię, a okresy remisji są u nich krótsze – dodaje.
Projekt marcowej listy refundacyjnej. Polska Koalicja Pacjentów: zmiany w dobrym kierunku
Także wpisany na listę pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem stanowi jedną z bardziej pożądanych opcji terapii dla chorych opornych na lenalidomid. Chorzy skorzystają też na dostępności podskórnej formy daratumumabu (choć nadal stosowanego tylko w skojarzeniu z bortezomibem, czyli de facto w najmniej skutecznej kombinacji). Na świecie formę dożylną daratumumabu zamienia się na formę̨ podskórną w dawce stałej 1800 mg. Dane badania COLUMBA wskazują̨, że daratumumab podskórny wykazuje identyczną skuteczność́ (ocenianą jako ogólny wskaźnik odpowiedzi i podobne stężenia w badania farmakokinetycznych) oraz lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z daratumumabem podawanym dożylnie u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym).
Zapisy na marcowej liście refundacji leków mogą poprawić całościowe przeżycie chorych mimo braku refundowanych schematów leczenia po 4. linii – dla chorych po kolejnych nawrotach, którzy często wykazują oporność na wcześniej stosowane leki podstawowe (lenalidomid, bortezomib). Pierwsza remisja jest najważniejsza. Ograniczenie objawów choroby już na początku daje szansę wydłużenia i poprawy jakości życia pacjenta – podkreśla dr hab. Dytfeld.
Ekspert wyjaśnia też, że nowe zapisy na liście refundacji leków mają wysokiej rangi dowody naukowe. Lenalidomid jest rekomendowany w ramach 1. linii u chorych niekwalifikujących się do transplantacji na podstawie dwóch dużych badań. Pierwsze, FIRST, porównywało stosowanie lenalidomidu z deksametazonem do progresji z lenalidomidem z deksametazonem stosowanym przez 18 miesięcy w porównaniu do chemioterapii MPT i wykazało zdecydowaną przewagę chemioterapii zawierającej lenalidomid. To najważniejsze badanie rejestracyjne dla lenalidomidu w 1. linii leczenia, jedno z największych wieloośrodkowych, randomizowanych badań otwartych III fazy, obejmowało nowo zdiagnozowanych chorych na szpiczaka niekwalifikujących się do przeszczepienia. Pacjentów losowo przypisano do jednego z trzech schematów: jedna grupa chorych w 28-dniowych cyklach przyjmowała doustnie lenalidomid i małe dawki deksametazonu aż do progresji choroby (grupa Rd), kolejnych pacjentów leczono lenalidomidem oraz deksametazonem przez 18 cykli, natomiast u innych chorych przez dwanaście 42-dniowych cykli stosowano melfalan, prednizon oraz talidomid (grupa MPT). Głównym punktem końcowym badania był PFS, statystycznie istotnie dłuższy w grupie Rd leczonej w sposób ciągły w porównaniu do grup MPT i Rd18. Duża skuteczność́ leczenia bez melfalanu spowodowała w praktyce odstąpienie od leczenia w schemacie MPR-R, w którym po cyklach leczenia indukcyjnego melfalanem z lenalidomidem i prednizonem, lenalidomid podawany był w leczeniu podtrzymującym. W grupie chorych niekwalifikujących się do przeszczepienia analizowano również̇ schemat Rd w porównaniu do VRd (bortezomib, lenalidomid, deksametazon).
Badanie drugie – SWOG S0777, obejmujące trójlekową terapię VRd wykazało jeszcze lepsze wyniki w porównaniu do dwulekowej terapii Rd.
Pozytywna opinia dotycząca rozszerzenia wskazań do stosowania pomalidomidu w schemacie trzylekowym z bortezomibem i deksametazonem (PVd) została oparta na wynikach badania OPTIMISMM, pierwszego prospektywnego badania 3 fazy służącego ocenie skuteczności schematu trzylekowego u pacjentów leczonych wcześniej lenalidomidem, z których większość była oporna na ten lek. Wyniki wykazały, że pacjenci leczeni zgodnie ze schematem PVd mają znacznie dłuższe przeżycie wolne od progresji niż chorzy otrzymujący schemat dwulekowy Vd (bortezomib, deksametazon). Ze względu na populację pacjentów biorących udział w tym badaniu rekomendacje IMWG (Międzynarodowej Grupy ds. Szpiczaka Plazmocytowego) klasyfikują tę chemioterapię dla chorych po lenalidomidzie z siłą jakości dowodu 1A.
Leki immunomodulujące lenalidomid i pomalidomid jako podstawa schematów terapeutycznych w leczeniu szpiczaka plazmocytowego są skuteczne, bezpieczne i dobrze tolerowane. Można podawać je kolejno po sobie, nie ryzykując krzyżowej oporności. Gdy jeden przestaje działać, można podać inny lek z tej samej grupy. Cząsteczki te występują w schematach dwu-, trzy-, a nawet czterolekowych. Dołączanie do nich innych leków nie zwiększa istotnie toksyczności terapii, natomiast zwiększa jej skuteczność. Ważną cechą leków immunomodulujących jest ich forma doustna – wyjaśnia dr hab. Dytfeld.
Leczenie szpiczaka plazmocytowego co do zasady jest leczeniem wielolekowym – podkreśla ekspert. – Wiemy też, że chemioterapie trójlekowe działają lepiej niż dwulekowe, a czterolekowe są skuteczniejsze od trójlekowych (o ile tym czwartym lekiem nie jest zwykły cytostatyk). W kilku badaniach z użyciem nowoczesnych leków przeciwszpiczakowych udowodniono ich wysoką efektywność. Nadchodząca obecnie era terapii czterolekowych obfituje w badania nad rozmaitymi schematami chemioterapii, jak np. D-VTD: bortezomib, deksametazon plus daratumumab – którą chętnie oferowalibyśmy polskim pacjentom. Terapii polilekowych w szpiczaku będzie przybywać, ponieważ są bezpieczne i cechuje je wysoka skuteczność biologiczna. A im więcej leków o różnych mechanizmach działania, tym dłużej choroba pozostaje pod kontrolą w ramach 1. linii i tym dłużej i głębiej odpowiada podczas 3., 4. oraz kolejnych. A efekty sumują się w postaci dłuższego życia.
Umożliwienie – długo oczekiwane przez polskich pacjentów – stosowania lenalidomidu (leku immunomodulującego drugiej generacji) w 1. linii, zwłaszcza u chorych niekwalifikujących się do auto-HSCT, istotnie poprawi jakość życia chorych oraz wyniki terapii. Jest on na świecie podstawowym lekiem stosowanym w 1. linii, szczególnie u pacjentów starszych – analizuje dr hab. Dytfeld. – Dotąd był dostępny dla polskich pacjentów dopiero w 2. linii leczenia, nie mogli go otrzymać́ nawet pacjenci niekwalifikujący się do ASCT, podczas gdy w Europie od 2019 r. terapia w schemacie trójlekowym z bortezomibem i deksametazonem jest standardem leczenia 1. linii szpiczaka plazmocytowego prawie na całym świecie. Wybór 1. linii leczenia jest bardzo ważny, ponieważ̇ z czasem pacjenci coraz gorzej odpowiadają̨ na leczenie i w dalszych liniach leczenia mają krótsze okresy remisji. Zastosowanie schematu VRd w 1. linii leczenia umożliwia znaczące wydłużenie pierwszej remisji u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu. Lenalidomid jest stosowany w 1. linii w obu populacjach pacjentów ze szpiczakiem: kwalifikujących się i niekwalifikujących się do transplantacji szpiku, czy to w terapii dwu- czy trójlekowej, czy w leczeniu podtrzymującym, gdzie jest stosowany w monoterapii u chorych po przeszczepie szpiku. W 1. linii otrzymują go zarówno starsi jak i młodsi pacjenci. Kiedy prędzej czy później przestaje on być skuteczny, lekiem pierwszego wyboru jest inna cząsteczka immunomodulująca – pomalidomid, skuteczny u pacjentów opornych na lenalidomid, także u chorych z niekorzystnym profilem cytogenetycznym.
Jego marcowa refundacja od 2. linii umożliwi realizację strategii leczenia wskazanej przez IMWG. Rekomenduje go ona jako pierwszy wybór u chorych na nawrotowego/opornego na leczenie lenalidomidem szpiczaka plazmocytowego, w postaci chemioterapii obejmującej: pomalidomid, bortezomib oraz deksametazon (PVD). To radykalnie zmieni warunki leczenia pacjentów starszych.
Pomalidomid jest najnowszym lekiem immunomodulującym. W połączeniu z bortezomibem i deksametazonem (PVd) został zarejestrowany do leczenia pacjentów ze szpiczakiem, którzy otrzymywali co najmniej jedną linię leczenia, w tym lenalidomid.
W Polsce w ramach programu lekowego B.54. został udostępniony dopiero od listopada 2018 r. w skojarzeniu z deksametazonem. Do programu kwalifikowani są pacjenci z opornym lub nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym w wieku 18 lat i powyżej, u których stosowano uprzednio co najmniej dwa schematy leczenia obejmujące lenalidomid i bortezomib i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby.
Z kolei daratumumab w Polsce w ramach programu lekowego B.54 dostępny jest w 2. oraz kolejnych liniach leczenia, tylko w schemacie trójlekowym z bortezomibem i deksametazonem (DVD). Inna formulacja daratumumabu – podskórna zamiast dożylnej – nie zmieni skuteczności terapii (w odniesieniu do całej populacji chorych ze szpiczakiem), ale bardzo poprawi jej warunki i komfort życia pacjenta (krótszy pobyt w szpitalu). Ułatwi też warunki pracy personelu medycznego. Inne zalety tej formy podania leku to: brak konieczności założenia wkłucia dożylnego, ograniczenie powikłań do zaczerwienienia w miejscu podania, ograniczenie kosztów leczenia (w tym zmniejszenie zaangażowania lekarzy i pielęgniarek asystujących przy podaniu leku).
Faktem jest, że w Polsce dokonuje się powolna ewolucja w strategii leczenia szpiczaka (coraz częściej wykorzystuje się terapie skojarzone kilku leków o odmiennym mechanizmie działania), skrócił się czas oczekiwania na dostęp do nowoczesnych leków, rośnie rola tzw. terapii celowanych, zwykle mniej toksycznych i coraz częściej przechodzących do 1. linii leczenia. Nowe terapie często najpierw są stosowane w chorobach bardziej zaawansowanych, nawrotowych i opornych na leczenie. Z czasem, w miarę potwierdzania się ich skuteczności, są przesuwane do początkowych linii leczenia. Jednak nadal potrzebne są dalsze zmiany w refundacji terapii.
Nie mamy jeszcze wielu rzeczy – ubolewa dr. hab. Dytfeld. – Ciągle brakuje nam lenalidomidu w terapii podtrzymującej po przeszczepieniu, co jest standardem w większości krajów europejskich. Nie mamy daratumumabu w szerokim dostępie w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem. Nie mamy daratumumabu w 1. linii w schemacie DVT-D, nie mamy DRD w 1. linii, nie mamy w ogóle dostępnych nowych przeciwciał monoklonalnych: elotuzumabu, isatuksymabu. W refundacji iksazomibu – leku istotnego dla chorych z niekorzystnymi rokowniczo zaburzeniami cytogenetycznymi – nie mamy optymalnej terapii dla chorych z wysokim ryzykiem cytogenetycznym. Jest on dostępny dopiero od 3. linii, a mógłby być od 2., zgodnie z rejestracją. Nieoptymalnie stosujemy bardzo skuteczną terapię KRD, która jest finansowana w bardzo ograniczonej populacji chorych.
Doktor hab. Dytfeld wyjaśnia na koniec, że mimo kolejnych refundacji, ciągle jesteśmy pięć lat w tyle za Europą i Stanami Zjednoczonymi, gdzie dostęp do leków jest szerszy, ograniczony tylko rejestracją i ze wszech miar łatwiejszy. Można tam prowadzić dywagacje, czy wykonać przeszczepienie czy nie. W Polsce zaś transplantacja, mająca udokumentowaną skuteczność i siłę działania, pozostaje jednym z nielicznych skutecznych narzędzi w terapii szpiczaka.
Ostatnia decyzja była długo wyczekiwana przez środowisko lekarzy zajmujących się chorymi na szpiczaka plazmocytowego w Polsce oraz samych pacjentów i trochę przybliża nas do międzynarodowych standardów terapii tej choroby. Należy zauważyć, że refundowane zostają leki rejestrowane kilka lat temu. Lenalidomid na podstawie wyników badań FIRST (2014) i SWOG S0777 (2017), pomalidomid – OPTIMISMM (2019) i forma podskórna daratumumabu – COLUMBA (2020). Niewątpliwie cieszy coraz krótszy czas od rejestracji do refundacji, jednak nadal istnieją potrzeby refundacji nowych leków oraz nowych terapii skojarzonych w szpiczaku we wskazaniach zgodnych z rejestracją – uzupełnia komentarz prof. dr hab. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej i prorektor Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, lekarz kierujący Oddziałem Hematologicznym Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej oraz prezes Stowarzyszenia Hematologia Nowej Generacji.
Źródło: https://pmc.edu.pl/
Pierwsze w Polsce podanie terapii CAR-T u pacjenta ze szpiczakiem plazmocytowym
